[发明专利]硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物及其制备方法和在治疗感染性疾病、特别是结核杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。

背景技术

结核病是由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一，时至今日，结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌，结核是导致死亡人数最多的感染性疾病。

目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点：治疗周期长，通常需要半年以上；不良反应较为严重，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝病，乙胺丁醇可导致视神经损害；对耐药性结核杆菌特别是多药耐药结核杆菌(MDR-TB)效果不好甚至无效。

WO9701562公布了一类硝基咪唑类化合物，尤其是PA-824，具有全新的作用机制，可用于治疗结核。然而，PA-824由于其水溶解性低，生物利用度低，口服给药时需要制成复杂的片剂配方，且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett，2008，18(7)，2256-2262.]。

日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd)也合成了许多硝基咪唑化合物，尤其是OPC-67683[Journal of Medicinal Chemistry 2006，49(26)，7854-7860]，作用机制类似于PA-824，用于治疗结核，但具有和PA-824同样的问题，尤其是水溶解性问题，限制其药代动力学性质，具有进一步完善的空间。

鉴于以上情形，本领域目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药。

发明内容.

本发明的目的是提供一类新型的、具有较好抗结核活性且适合口服的药物及其制法和用途。

在本发明的第一方面，提供了结构如通式(I)所示的新型抗结核化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐类(无机或有机盐)、水合物或溶剂合物；

其中，m表示1～4之间的整数，R代表下列基团：

a).下列结构式所示基团

其中R²表示芳基亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，卤素取代或未取代的C₁-C₆烷氧基，卤素取代或未取代的C₃-C₇环烷基烷氧基，其中上述烷氧基选自下列烷氧基：OCH₃，OCF₃，CHF₂O，CF₃CH₂O，ⁱPrO，ⁿPrO，ⁱBuO，^cPrO，ⁿBuO或^tBuO；

b).或下列结构式所示基团