[发明专利]一种稳定的莫昔普利金属盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧基羰基-3-苯丙基]-氨基]-1-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸即莫昔普利的金属盐，及其制备方法。

发明背景

莫昔普利(Moexipril)是一种不含巯基的酯类化合物，首次公开于US4344949，为高效血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂莫昔普利拉的前药，临床中用于高血压病的治疗，既可作为单一治疗药，也可与利尿剂或钙拮抗剂合用作为二线治疗药。盐酸莫昔普利对湿、热稳定性较差，据Leo Gu，etc.Drug-Excipient Incompatibility Studies of the DipeptideAngiotensin-Converting Enzyme Inhibitor，Moexipril Hydrochloride：Dry Powder vs WetGranulation，Pharmaceutical Research，1990，4(7)，379-383.报道，莫昔普利碱性条件下易水解转变为莫昔普利拉；酸性条件下易缩合脱水生成二酮哌嗪类化合物莫昔普利双酮；同时亦可能缩合脱水后转变为莫昔普利双酮，再水解转变为缩合后水解产物(亦可能先水解再缩合)。杂质产生过程示意如下：

鉴于其稳定性差，目前国内外对盐酸莫昔普利原料的贮存和包装条件要求均十分苛刻，包装物通常为双层聚氯乙烯袋并加装药用干燥剂，贮存温度亦有严格限制，通常为不超过20℃。严格密封、置入干燥剂、低温保存为盐酸莫昔普利的包装、运输、贮存及制剂应用带来极大的麻烦，使用风险亦大大增加。

另外，由于盐酸莫昔普利原料药极不稳定，制剂过程稍引入湿、热因素，均可能造成莫昔普利降解为莫昔普利拉和莫昔普利双酮。同时，盐酸莫昔普利的不稳定性特性，也给由其制造的制剂的保存带来极大风险。

由此可见，增加莫昔普利原料药的稳定性，不仅可以改善原料药贮存、运输过程中诸多因素限制，还可明显降低制剂过程中原料药降解的风险，同时改善制剂的稳定性。

发明内容

本发明公开了一种稳定的莫昔普利金属盐，通过将莫昔普利或盐酸莫昔普利转变成其金属盐，可显著改善莫昔普利对湿、热敏感的特性，增加其稳定性。

本发明涉及的莫昔普利金属盐结构见式(I)：

式(I)中M⁺为药学上可接受的碱金属或碱土金属盐，更优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等药学可接受的盐类，最优选钠盐。

本发明同时公开了上述莫昔普利金属盐的制备方法，具体步骤为：将金属化合物分散或溶解在溶剂中以形成金属化合物的分散液；将盐酸莫昔普利或莫昔普利混合到所述金属化合物分散液中，搅拌得到澄清溶液。将该溶液减压蒸干后，加入析晶溶剂溶解，过滤后，放置析晶，过滤结晶，即为莫昔普利金属盐。

所述金属化合物包括：碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，

溶解金属化合物的溶剂优选自醇、醇的水溶液、丙酮或丙酮的水溶液。更优选乙醇、乙醇水溶液、甲醇、甲醇水溶液、丙酮、丙酮水溶液等。

析晶溶剂优选自丙酮、乙腈、乙醇和乙醚的混合溶剂。

发明人在实施过程中惊讶地发现，莫昔普利的金属盐具有与盐酸莫昔普利或莫昔普利完全不同的稳定性。具体地说，制备出的莫昔普利金属盐在对湿、热方面的稳定性比盐酸莫昔普利或莫昔普利具有明显的提高。

在一个实施例中，按上述方法制备的莫昔普利钠于无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天，并与盐酸莫昔普利原料药在同等条件下进行对照研究，结果见表1：

表1稳定性试验

从表1可见，本发明的莫昔普利金属盐具有优异的稳定性，加速试验10天后纯度为98.58％，而同样条件下盐酸莫昔普利的纯度才为72.65％。其高效液相色谱图见图1～3。本发明使莫昔普利稳定，在生产上包装无需特殊处理，有利于贮存和工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备的莫昔普利钠高效液相色谱图

图2为盐酸莫昔普利无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天后样品高效液相色谱图

图3为莫昔普利钠无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天后样品高效液相色谱图

具体实施方式

实施例1

莫昔普利钠的制备