[发明专利]一种替米沙坦的中间体的制备方法及一种中间体化合物

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种替米沙坦的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物。

背景技术

替米沙坦中间体，2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，英文名称2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzamidazole-2-yl)benzamidazole，CAS为152628-02-9，其结构式如式1所示。

化合物1作为一种重要制备替米沙坦的中间体，与4’-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯经过亲核取代反应得到的中间体再在酸性条件脱去叔丁基即可以得到替米沙坦(EP502314)。但是作为替米沙坦重要的中间体，其合成方法均存在一定的局限性，目前，该中间体几条主要的合成路线如下：

1.文献J.Med.Chem.，1993，36，4040报道的合成路线以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料经过N-酰化、硝化、还原、环合、皂化和缩合得到，反应步骤长，收率低，得到的替米沙坦中间体需要柱层析分离。

2.文献CN101074213报道的合成路线先进行皂化，再经过缩合得到，可以先经过还原再环合或者直接环合制得，尽管步骤缩短，但是环合反应操作繁琐，收率较低。

3.文献WO2006044754报道的合成路线先进行缩合再环合制得替米沙坦的中间体，环合反应操作繁琐，两步收率只有12％

上述三条合成路线，均存在一定的局限性，给替米沙坦的工业化生产带来一定的困难，因此寻找可供选择的化学合成法是当前市场急需解决的研究课题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备替米沙坦的中间体化合物2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法中反应步骤长、操作繁琐、收率低等缺陷，而提供了一种替米沙坦的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物，本发明的制备方法操作简便，产物易纯化，容易放大生产，还可以达到比较高的产率。

本发明涉及一种如通式1所示的替米沙坦中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物3进行硝基的还原反应和环合反应，即可；

其中，将两个硝基还原后，生成的两个氨基可分别和两个羰基按照本领域常规的技术进行环合反应，即可生成本发明的化合物1，这两种反应是在未分离出中间化合物的前提下进行一锅反应进行的。虽然两个反应的机理是常规的，但本发明人惊喜的发现，利用这两种常规反应，本发明与现有技术相比，不仅反应的操作更加简易，而且产率还很高。

因此，所述的硝基还原反应和环合反应的方法和条件均可为本领域此两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在硝基还原剂的作用下，将化合物3进行硝基还原反应和环合反应，即可。

其中，所述的有机惰性溶剂较佳的选自水、有机酸、低级醇、酯、酮、低级醇和芳香烃中的一种或多种。有机酸优选甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种，低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，酯溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯，酮溶剂优选丙酮。有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为1～100mL/g，优选5～20mL/g。所述的硝基还原试剂较佳的为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、二水合氯化亚锡和硼氢化钠中的一种或多种，优选还原铁粉。所述的硝基还原试剂的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～无穷倍，越多越好。所述的环合反应与硝基还原反应为同一反应体系，两种反应的温度较佳的为0℃～150℃，优选60～120℃，两种反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测其中一种反应物消耗完为止。

本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和邻硝基苯甲胺直接进行缩合反应，或者将化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可；

其中，所述的羧酸衍生物较佳的为酰氯。

当化合物2和邻硝基苯甲胺直接进行缩合反应时，所用的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。

当化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应时，所用的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下，在羧酸的酰氯化试剂的作用下，将化合物2进行酰氯化反应变为酰氯中间体，再与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可。