[发明专利]一种larotaxel磷脂复合物的脂质微球注射液及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种Larotaxel磷脂复合物及含有该磷脂复合物的脂质微球注射液的制备。

发明背景

癌症严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、环境污染的加重与人类寿命的普遍延长，癌症的发病率还将上升。全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡.中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。无疑，占世界人口1/4的中国正面临着尽快摆脱癌症威胁，征服肿瘤的艰巨任务。

紫杉醇是20世纪天然药物化学发展中抗癌活性研究与开发最富成果、最令人激动的重大发现。1991年，美国肿瘤信息服务部门宣布：紫杉醇治疗卵巢癌、乳腺癌效果良好，治疗前列腺癌、上胃肠道癌、小细胞和非小细胞癌前景良好。1992年底被美国FDA批准作为抗癌新药上市。NCI会长Brode将紫杉醇誉为20世纪发现的最重要的抗癌新药。并且大胆预测在今后10～15年内，紫杉醇将成为主要的抗癌药物之一。目前，紫杉醇在临床上已广泛用于卵巢癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞癌、食道癌、头颈癌、抗化疗白血病等多种癌症的化疗。

独特的作用机理、确切的疗效、巨大的市场、毒性限制剂量限制疗效、耐药性，以及染色体紊乱理论的确认等多种因素，掀起了前所未有的多学科、多层次的紫杉烷类研究热潮，内容涉及紫杉醇新资源的寻找、开发、结构优化，到以其为先导物追求更简单、更有效的抗癌新药研究。目前，紫杉烷产业呈现两种明显的发展趋势：1、强化产业链形成，以提高产量、降低成本和增加供给；2、提高药效降低毒性以增强核心竞争力。

近20年来，紫杉烷的构效关系和结构优化研究取得了显著的进展。研究表明：13位侧链的结构与药效、毒性和基于微管蛋白变异的耐药性相关，2，4，7，10位的侧链结构与药效，毒性和基于Pgp的耐药性相关。在此基础上研发的新一代紫杉烷：第二代紫杉烷，药效和毒性与第一代紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)相当，但具有抗药性；第三代紫杉烷不仅具有显著的抗耐药性，而且药效比第一代紫杉烷高1～2个数量级，毒性也显著降低。至2006年止，进入或经过临床评价的新一代紫杉烷有DJ927、XRP-6258、XRP-9881、IDN5109、BMS184467、BMS188797、BMS275183、MAC-321。遗憾的是第三代紫杉烷并没有在人体上再现其在小鼠上表现的巨大潜力，目前最有希望成药的仅有第二代紫杉烷XRP9881(larotaxel)，其具有抗PgP耐药性，可口服给药，毒性与紫杉醇相当，对耐药患者的有效率为19％，对非耐药患者的有效率为42％，可用于紫杉醇治疗后复发或/和转移的患者。

研究发现，larotaxel的水溶性和脂溶性都较差，水中溶解度比larotaxel还小。同为紫杉烷类药物，其在结构上和紫杉醇及多西他赛极为相似，但紫杉醇及多西他赛市售注射液主药是通过加入助溶剂Cremophor EL和聚山梨酯80。临床研究表明：Cremophor EL不仅具有诱导超敏反应和神经毒性，而且给紫杉醇带来极为不利的药代动力学改变，又由于严重的外周神经毒，使用剂量上受到限制。而用聚山梨酯80作为潜溶剂增溶多西他赛，发现其和多种毒性反应有关，其中文献报道较多的包括有严重的过敏反应及周围神经病变。因此，在临床使用时，剂量也受到极大的限制，患者需提前口服皮质激素和抗组织胺类药物加以预防，且需谨慎监测整个用药过程，对已发生过敏反应的患者给予注射肾上腺素对症治疗。加之紫杉醇是耐药蛋白PgP的底物；对于紫杉醇和多西他赛，PgP作为药物流出泵而发挥作用。其中，PgP是由多药抗药基因编码的，经紫杉醇治疗后多数肿瘤均产生耐药性，并且紫杉醇的耐药性还涉及微管蛋白变异。