[发明专利]普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新颖的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐乙酸溶剂合物和该溶剂合物的结晶及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，式I化合物)为新一代ADP受体拮抗剂，是一种新的前药类型的抗血小板药物，其药效要比已上市的ADP受体拮抗药氯吡格雷强，如对于大鼠由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比氯吡格雷强十倍。普拉格雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性代谢物血浆浓度高十倍，这表明普拉格雷具有很大的市场潜力。

中国公开号CN1452624的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，其具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝聚抑制作用，毒性弱，保存和处理稳定性良好，但是，该普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐存在水溶性较差的问题，亟待本领域技术人员解决。

发明内容

本申请的发明人锐意研究了普拉格雷的各种酸加成盐及其溶剂合物，发现普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或该溶剂合物的结晶具有比普拉格雷盐酸盐更好的稳定性及溶解性，适合药物的生产。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶。

其中，乙酸的含量为0.1～2mol/mol式II化合物。优选含量为0.5～1.5mo/mol式II化合物。最优选含量为1mol/mol式II化合物。

其中，式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶，在其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)为8.56°，10.35°，11.67°，12.42°，12.95°，14.08°，16.01°，17.43°，18.65°，23.78°，24.53°和26.00°处具有特征峰。

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备方法，包括以下步骤：(a).将式I化合物溶解于溶剂中；(b).再向其中加入氯化氢和乙酸。

其中，上述溶剂只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有特别的限定，可以是己烷、环己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂肪族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮或二乙基甲酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类；乙酸或丙酸等羧酸类；或者乙腈或丙腈等腈类。优选乙酸或乙酸乙酯。

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备方法，包括以下步骤：(a).将式I化合物溶解于乙酸中；(b).再向其中通入氯化氢气体或加入含氯化氢的物质。

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶的制备方法，包括以下步骤：(a).将式II化合物溶解于溶剂中；(b).再向其中加入乙酸。

其中，上述制备方法还包括步骤(c).将所得式II的化合物的乙酸溶剂合物或其结晶进行重结晶。

反应温度随试剂或溶剂等变化而变化，可以是本领域反应时的常见温度，只要低于有机溶剂的沸点即可，通常是-20℃到100℃，优选0℃到70℃，更优选的为室温左右。

反应时间随试剂、溶剂或反应温度等变化而变化，通常是5分钟到10小时，优选10分钟到5小时。

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶作为有效成分的药物。

式II的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶在制造用于预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。

本发明提供的普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物或其结晶具有更好的稳定性和溶解性，更有利于药物制剂制备中的应用，且在制备工艺上也非常简便，适于工业化应用。

本发明所用式I化合物为市售或根据中国公开号CN1452624的专利申请中参考例1制得。

附图说明

为能更清楚理解本发明的目的、特点和优点，以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述，其中：

图1为本发明实施例2产物普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物的粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

实施例1：

2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐乙酸溶剂合物