[发明专利](E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种(E)-三甲基-2-己烯酸化工中间体的制备方法，特别涉及一种(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。

背景技术：

(E)-三甲基-2-己烯酸是较为重要的化工中间体，但是目前为止尚没有可以工业化放大生产这一产品的有效制备方法。有文献曾报道，以2-戊酮为原料，依次通过维蒂希反应(Wittig反应)和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸(J.Am.Chem.S℃.，1970，92，6036-6041；Appl.：US2001-945029(2001/08/31)，Appl.：EP2000-110792(2000/05/20))。但是没有工业化生产的文献报道，而且这些制备方法得到的都是消旋体。我们优化了反应条件，后处理及拆分纯化条件，得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，并且实现了工业化生产。

通过Wittig反应和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸，文献报道的有代表性的方法有以下两种。

方法一：文献Appl.：US2001-945029(2001/08/31)报道工艺，

上述反应条件比较危险，不适用于工业规模批量反应，这是因为：

(a)乙醇钠过量，反应完用水淬灭剧烈；

(b)产品杂质多，需要蒸馏才能得到较纯的消旋体；没有拆分工艺。

方法二：文献Appl.：EP2000-110792(2000/05/20)报道工艺，

上述反应条件得到的是消旋体，E/Z只有大约4∶1，得不到高手性纯度的(E)-三甲基-2-己烯酸。

发明内容：

本发明的目的是提供一种可规模化生产(E)-三甲基-2-己烯酸的工业化制备方法。主要解决目前制备方法只能得到消旋体，得不到高手性纯度的(E)-三甲基-2-己烯酸等技术问题。本发明思路是采用原料过量的方法，使钠氢消耗完全，从而避免淬灭钠氢时剧烈放热；利用二环己胺与(rac)-三甲基-2-己烯酸成盐拆分提纯，得到E/Z≥99.0％的产品。

本发明的技术方案：

本发明以常规、易得的2-戊酮为原料，依次通过Wittig反应和酯的水解反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸，再经二环己胺成盐拆分纯化后得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸。

本发明的具体合成工艺如下：

在上述工艺过程中，我们首先经过Wittig反应得到消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯。

Wittig反应

氢化钠悬浮在溶剂无水四氢呋喃中，将叶立德试剂磷酰基乙酸三乙酯常温下滴加到灰色的悬浮液中，温度上升至50～60℃，有大量气体放出，体系逐渐变为浅褐色的凝胶。最后缓慢滴加过量2-戊酮，体系温度上升至70～75℃，回流搅拌0.5～1小时，气相检测终控合格后降温至常温。加水淬灭(几乎不放热，说明氢化钠已经消耗完全)后，用正己烷萃取产品，减压蒸掉正己烷，即可得到消旋体三甲基-2-己烯酸乙酯，收率80～85％。

水解反应

氢氧化钾水溶液(质量百分浓度24％～25％)既作为反应物又作为反应溶剂，反应温度为25～70℃，最优化反应温度为(55～65℃)(设备要求低，热能消耗低)，反应时间为0.5-1.0小时；反应后加乙酸乙酯，分出水层后，用浓盐酸(质量百分浓度30～36％)酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉乙酸乙酯，即得到粗产品(rac)-三甲基-2-己烯酸。纯度85～95％，收率超过99％，E/Z＝3.4∶1.0。

拆分纯化(成盐和游离)

将第二步得到的粗产品溶入正庚烷中，然后滴加二环己胺。反应温度为15～35℃，最优化反应温度为(18～22℃，收率高)。搅拌0.5-1.0小时后过滤得到白色固体，然后经正庚烷重结晶，得到纯度99％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸二环己胺盐，收率约为40％。

将提纯后的二环己胺盐用盐酸水溶液游离，加正庚烷搅拌0.5-1.0小时。反应温度为25～70℃，最优化反应温度为(40～50℃)(反应速率快，热能消耗低)。反应后将固体过滤，分出有机层，用正庚烷萃取水层，将有机层将无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉正庚烷，即得到纯度98％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，收率超过95％。

优化后工艺适用于工业规模批量反应，这是因为：

(a)采用2-戊酮过量的方法使氢化钠消耗完全，避免放大淬灭时剧烈放热的危险。