[发明专利]拉米夫定硬脂酸酯及合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明属药物合成，涉及拉米夫定前体药物的合成方法与应用，具体为拉 米夫定硬脂酸的合成方法、以及在制备抗乙肝病毒药物中的应用。

背景技术

病毒性疾病作为传染性疾病已经成为人类健康的主要威胁之一。慢性乙型 肝炎是危害严重的病毒性传染病，是引起肝纤维化、肝硬化和肝癌的最主要原 因。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是 由慢性乙肝引起的。由于现有的抗病毒药物不能完全抑制、清除病毒，存在着 给药剂量大、疗效低、毒副作用和易产生耐药的问题，因此，对于病毒性疾病 的治疗，尤其是病毒慢性感染的治疗仍然是医学上的难题。

现有的抗病毒化疗药物，具有一般化疗药物的体内非特异性分布特点，同 时受到体内生物膜吸收与转运屏障，酶代谢的影响，药物无法大量进入其分子 靶标，从而导致疗效低、剂量大、毒副作用以及耐药性的产生。通过靶向制剂 技术，改变以药物自身性质为主导的药物体内分布模式，将外源性的药物输送 到药物作用的分子靶标，可最大限度地提高药物作用的疗效，降低药物在正常 脏器的分布和毒副作用。抗HBV化疗药物的分子作用位点，除HBV吸附抑制剂 外，均作用于宿主细胞内的亚细胞器，因此理想的抗HBV靶向制剂应具有高效 的肝脏、肝细胞和肝细胞内的亚细胞器靶向功能。国内外的科学家，通过对药 物载体大小、表面理化性质的调控、以及在此基础上的配体或抗体修饰技术， 目前已经实现了药物向肝脏细胞的靶向输送，亚细胞器靶向载体技术已成为当 前实现药物分子靶向治疗的核心环节。

壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束是一种新型胶体给药系统。通过硬脂酸的羧基与 壳寡糖(低分子量壳聚糖)上活性氨基的化学嫁接，所合成的“糖脂结构”两亲 性阳离子嫁接物，能够在水性介质中自聚集形成胶束，并具有负载亲、疏水性 化疗药物和生物大分子药物的能力。该嫁接物胶束能快速被细胞快速摄取，同 时具有毒性低、生物相容性好的优点。采用嫁接物载体材料，已经分别实现了 高效的抗肿瘤治疗与基因转染。但是，嫁接物胶束也存在一些潜在的局限性， 如有限的载药能力、难于包载亲水性药物等问题。

本发明通过对拉米夫定进行亲酯性修饰合成拉米夫定的前体药物(拉米夫 定硬脂酸酯)，提高水溶性药物拉米夫定在胶束给药系统中的包封率；利用壳 聚糖硬脂酸嫁接物载体具有快速的细胞摄取功能，负载拉米夫定等抗病毒药 物，以提高药物分子靶标部位的药物浓度，从而达到提高该类药物的抗乙肝病 毒疗效的目的。

发明内容

本发明的一个目的是提高亲水性抗病毒药物拉米夫定的疏水性，提供一种 拉米夫定硬脂酸酯，是拉米夫定的脂溶性前体药物，使其能够被大量包载于嫁 接物胶束纳米给药系统中，从而增加细胞内药物浓度并显著提高抗病毒疗效。

所述拉米夫定硬脂酸酯的化学结构式为：

本发明的另一个目的是提供拉米夫定硬脂酸酯的合成方法，具体通过以下 步骤实现：

精密称取干燥的1.29g拉米夫定，2.778g二环己基碳二亚胺(DCC)及142 mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)置于50mL无水二氯甲烷中溶解，另精密称取 3.18g硬脂酸置于50mL无水二氯甲烷中溶解，在400rpm磁力搅拌条件下将硬脂 酸溶液滴加至拉米夫定的混合有机溶液中，并在氮气保护条件下30℃加热回流 反应4天，反应结束后，蒸馏除去溶剂二氯甲烷，得到粗产物拉米夫定硬脂酸 酯(I)和拉米夫定硬脂酸酯(II)，以甲醇/二氯甲烷(1∶20，v/v)作为洗脱 剂，通过硅胶柱层析对粗产物进行分离纯化，得到目的产物拉米夫定硬脂酸酯 (I)。

拉米夫定硬脂酸酯的合成路线如下：

本发明的再一个目的是提供一种拉米夫定硬脂酸酯在制备具有高效抗乙 肝病毒活性的药物中的应用，所述药物组分为0.0022-0.07％重量比的拉米夫定 硬脂酸酯、0.1％重量比的壳聚糖硬脂酸嫁接物、99.9-99.83％重量比的纯水，具 体通过以下途径实现：