[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一 种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。世 界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有一千万肿瘤患者，数百万 人死于恶性肿瘤。恶性肿瘤已经成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。 肿瘤的化学治疗是肿瘤防治的三个基本手段之一，经过数十年的发展，用于 肿瘤治疗的化疗药物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用机 制的临床抗肿瘤药物。但是由于化疗药物本身不同程度的毒副作用以及肿瘤 的耐药性的产生常常会使肿瘤的化学治疗达不到预期的效果。因此，新的抗 肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物及其制备 方法，该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤 药物的制备。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物，其化学结构式为：

其中，R₁、R₂为单取代、双取代或三取代，取代基为氢、羟基、氨基、 卤素中的一种或几种。

一种具有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；

2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴 苯甲醛；

3)在PH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；

4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧 基-2-溴苯甲酰氯，然后再与甲胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲 胺；

5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺通过Ullmann反应得到苄基保护 的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；

6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺通过催化氢化脱 去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基 -6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；

7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺的1个酚羟基与含有 卤素取代乙酰苯胺的化合物通过醚化反应，得到单羟基醚化的联苯化合物。

8)单羟基醚化的联苯化合物的另一个羟基与含有卤素取代乙酰苯胺的化 合物通过醚化反应，得到目标化合物。

所述的氯乙酰取代苯胺的化合物为氯乙酰卤素取代苯胺、氯乙酰羟基取 代苯胺或氯乙酰氨基取代苯胺的化合物。

所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物应用于抗肿瘤药物的制备。

所述是应用于抗结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌药物的制备。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明提供的联苯化合物是一种新的具有抗肿瘤活性的化合物，其在体 外对结直肠癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或胰腺癌细胞系具有诱导凋亡和抑制增 殖作用，在体内对肝癌和结直肠癌具有肿瘤抑制作用，可应用于抗肿瘤药物 的制备。

本发明提供的联苯化合物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温 和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。

附图说明

图1为具有抗肿瘤活性的联苯化合物的合成路线图；

其中，化合物1为异香草醛，化合物2为2-溴代异香草醛，化合物3为 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛，化合物4为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸， 化合物5为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺，化合物6为5，5’-二甲氧基 -6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺，化合物7为5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基 联苯-2，2’-二甲酰甲胺，化合物8为单羟基醚化的联苯化合物，化合物9为 具有抗肿瘤活性的联苯化合物。

图中标注的反应条件具体为：