[发明专利]贝壳杉烷型二帖类化合物及其制备方法和医疗用途

说明书

技术领域

本发明公开一种贝壳杉烷型二帖类化合物，同时还提供了其制备方法以及在医疗 用途，涉及医药技术领域。

技术背景

目前临床上常将糖尿病分为胰岛素依赖型(IDDM，I型糖尿病)和非胰岛素依 赖型(NIDDM，II型糖尿病)两类，其中II型糖尿病在糖尿病中占90％。WHO预计， 由于人口老龄化、肥胖、不健康的饮食以及缺乏运动的生活方式，到2025年，糖尿 病患者的数目将由1995年的1.35亿上升为3亿。

II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵 抗。虽然其具体机制尚不清楚，但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断必定是 直接关系。PTPases在胰岛素信号通路中多个环节起作用，如将自身磷酸活化的IR去 磷酸化，从而降低受体激酶活性；或将IRS-1、IRS-2、Shc等胰岛素受体的底物中蛋 白酪氨酸残基至去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路。特定PTPases和胰岛 素通路中的酪氨酸激酶间的酶活性不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。 因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰 岛素信号，成为越来越受重视的治疗II型糖尿病的新途径。

PTP1B选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多研究局限于肽类和类肽化 合物，例比如根据PTP1B去磷酸化的底物序列设计的抑制剂EEDE(F2PMP)M、 Glu-F2PMP-F2PMP，虽然这些肽类化合物具有较强高的选择性和较强的抑制活性，但 它们的不易穿透细胞膜和其肽类磷酸结构使很难成为药物候选化合物。最近，在非肽 类PTP1B抑制剂的报道中2-羧甲氧基苯甲酸类化合物对PTP1B有很强的抑制作用， 更重要的事，其中(2S)-2-[4′-(2-苄基-苯并呋喃)-3-联苯-4-氧]-3-苯基-丙酸化合物不仅 对PTP1B有很强的选择抑制性，还对降低ob/ob小鼠血浆中的葡萄糖和胰岛素水平有 显著作用。这是第一例从药理学上直接证明PTP1B抑制剂具有抗糖尿病活性的证据 [Malamas，M.S.et al.J.Med.Chem.2000，43，1293-13 10]。这为我们从天然资源里寻找 高效、高选择性的小分子非肽类PTP1B抑制剂提供了机遇。

豨莶草(Siegesbeckia orientalis L.)为菊科植物，生长于我国湖南，湖北，江苏 等地。原植物生长于山野、荒地、灌丛和林下。用于风湿麻痹，筋骨疼痛，中风，言 语不清，半身不遂等。

本发明是首次从菊科植物豨莶草中分离得到贝壳杉烷型(kaurane-type)二帖类化 合物，经多次药理实验研究表明，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的显 著活性，经文献检索，未见该类化合物具有此方面的报道。

发明内容

本发明提供一种贝壳杉烷型二帖类化合物，为一种新化合物，具有抑制蛋白酪氨 酸磷酸酯酶1B的活性。

本发明还进一步提供上述化合物的制备方法，从植物豨莶草中提取分离提取。

本发明的另一个目的是提供了该化合物的医疗用途，作为抑制蛋白酪氨酸磷酸酯 酶1B(PTP1B)的抑制剂和胰岛素增敏剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症及其它由 此引发的并发症。

本发明的贝壳杉烷型(kaurane-type)二帖类化合物，具有如下化学结构：

其中R₁为羟基、乙酰氧基、异丁酰氧基，R₂为甲基、异丁酰氧基。如CH₃、OH、 CH₃COO、(CH₃)₂COO等。

化合物1：R₁＝OCO(CH₃)₂，R₂＝CH₃；

化合物2：R₁＝OH，R₂＝CH₃；

化合物3：R₁＝OCOCH₃，R₂＝OCO(CH₃)₂

其中：

化合物1(命名为17-isobutyryloxy-16αH-kauran-19-oic acid)的立体构型如下：