[发明专利]一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib)，商品名万珂(Velcade)是由美国Millennium制药公 司研发的新型抗肿瘤药物。该药是26S蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多 种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究 发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型 淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤(弥漫大B细胞型、滤泡细胞型、小淋巴 细胞型/慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有较强的抗 肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病、 急性淋巴细胞白血病、成人T淋巴细胞白血病、浆细胞白血病均取得不同程 度疗效，目前处于临床试验阶段。硼替佐米的合成难点在于手性氨基硼酸的 合成。

一直以来，手性氨基硼酸都是按照下面的方法合成的：

第一种：

第一种是用丁基锂夺取二氯甲烷的质子，然后和硼酸三甲酯反应后和手 性蒎烯二醇做成手性硼酸酯，利用蒎烯二醇的手性得到手性的α位氯代的硼 酸酯，最后和六甲基二硅胺烷的锂盐反应得到手性的氨基硼酸。

第二种：

第二种是用异丁基硼酸和手性蒎烯二醇反应得到硼酸酯，然后和用丁基 锂夺取质子的二氯甲烷反应得到手性的α位氯代的硼酸酯，最后和六甲基二 硅胺烷的锂盐反应得到手性的氨基硼酸。这两种方法都要两次用到丁基锂和 低温反应，而且对反应的溶剂要求绝对无水，在工业生产上条件苛刻，很难 放大生产。

第三种：

文献J.Am.Chem.Soc.2008，6910报道了以连硼酸酯对手性的N-亚磺酰 胺和醛缩合产物的加成反应为关键反应制备手性氨基硼酸。该反应条件温 和，利于大量合成。但手性的N-亚磺酰胺合成不容易，尤其是最后一步会 放出大量难闻的叔丁基硫醇。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备用于合成硼替佐米 的关键中间体手性氨基硼酸的制备方法中，成本较高，操作困难和污染环境 等缺陷，而提供了一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法。本发明的 中间体可用于制备手性氨基硼酸，且该中间体的制备方法成本较低，操作简 单，易于进行工业化生产。

本发明涉及一种如式I所示的制备手性氨基硼酸的中间体；

其中，1位碳和2位碳中至少有一个为手性碳；R¹和R²独立的为C₁～ C₃的烷氧羰基或者R¹和R²连接为R³和R⁴独立的为氢或C₁～C₃烷基， R⁵为叔丁基或C₁～C₃的烷基苯基，R⁶为异丁基。

本发明还涉及化合物I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II和III 进行加成反应，即可；

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的定义均同前所述；1位碳和2位碳中至少 有一个为手性碳；1’位碳和2’位碳中至少有一个为手性碳，3’位碳和4’位碳 中至少有一个为手性碳；同时，1’位碳和4’位碳的绝对构型相同或均无手性， 2’位碳和3’位碳的绝对构型相同或均无手性。