[发明专利]拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，涉及药物拉科酰胺的中间体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

拉科酰胺，英文名：Lacosamide，化学名为：(R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide((R)-N-卞基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺)，CAS号码为：175481-36-4，结构式如下所示：

它是德国Schwarz生物科技公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。拉科酰胺也称拉考沙胺，其作用模式不同于目前其它所有市售的抗癫痫药：本品调节钠通道活性，而其它市售抗癫痫药阻滞钠通道。钠通道在调节有助于神经细胞通讯的神经系统活性起着至关重要的作用。有时，钠通道异常活动过度可引起癫痫发作。因而，拉科酰胺的作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临床前研究还显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2，主要分布在神经元分化和控制轴索过度生长的神经系统内的磷蛋白)，它是唯一已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药。

其最早在美国专利US6048899(专利权人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：2000年4月11日)中有所报导，制备过程如下所示：

路线一：

其中基团-Cbz具体为：卞氧羰基，即：

注：下文结构式和正文中出现基团-Cbz均与此定义相同。

这条路线涉及两个个关键中间体，即化合物2和3：

上述反应过程制备拉科酰胺，要使用价格非常昂贵的碘甲烷和氧化银，不利于工业化生产；并且在脱Cbz保护时，使用Pd-c催化剂，生产成本较高。

专利US6048899又公布了另一条路线，即路线二：

本路线与路线一的区别在于：由化合物1开始，先进行烷基化反应；再由化合物6进行 缩合反应得到化合物3，与路线一对比发现：烷基化反应和缩合反应的顺序相反。两条路线的共同点是：烷基化反应和缩合反应所用到的试剂和方法基本相同；并且在反应过程中，都使用到卞氧羰基对氨基进行保护，因此都有连保护基卞氧羰基和去保护基的过程，且两步对应的方法也一致；最终由化合物4制备拉科酰胺的方法也是一样的。

由此可以看出，在拉科酰胺的制备过程中，烷基化反应和缩合反应的顺序以及对氨基进行保护的步骤和方法十分重要。

发明内容

本发明的目的之一在于提供了新的化合物，该新化合物可以用来制备拉科酰胺。

本发明的另一目的在于提供了所述新化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供了一种全新的制备拉科酰胺的方法。

一种新的化合物，其特征在于，如式(I)所示：

其中，R1可以是苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧碳酰基(Fomc)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基(-HCO)、乙酰基(-CH3CO)、苯甲酰基(PhCO-)、苄基、烯丙基、二烷基磷酰基、叔丁氧羰基(Boc)或者脂肪碳(C₁～C₂₀)氧羰基等。R2可以是氢原子、羟基、C₁～C₂₀的脂肪烃基或者芳香烃基。

本发明提供的优选的式(I)化合物中，R1为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或者乙基氧羰基(CH3CH2OCO-)。

本发明提供的更优选的式(I)化合物具体为：

(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺；

(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-甲氧基丙酰胺。

在所述式(I)化合物中，当R2为氢原子时，其结构如式(I-1)所示：

所述式(I-1)化合物可以用如下式(II)化合物((R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺)与 R1-R3表示的化合物制备得到，具体反应式如下所示：

其中，R1的定义与上述式(I)化合物中的定义相同；R3可以是卤素原子(如F、Cl、Br或者I)，优选氯原子；

更进一步地，化合物R1-R3优选氯甲酸乙酯；制得的式(I-1)化合物优选(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺。