[发明专利]咪唑斯汀中间体的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于工业化合成4-甲氨基哌啶的新方法，该化合物用于咪唑斯汀的合成。

背景技术

咪唑斯汀是第二代抗组胺药物，不仅有较强的抗组胺作用，而且具有抑制其他炎症递质的作用。如抑制白三烯的产生，减轻水肿等。咪唑斯汀既有抗组胺、抗过敏的作用，又有抗炎症活性作用，为急性寻麻疹的治疗优选药物。临床研究表明，其治疗急性寻麻疹的起效明显优于其他抗组胺药物。本发明涉及一种用于工业合成4-甲氨基哌啶的新方法，以及该化合物在咪唑斯汀的工业生产中的应用。更具体地说，本发明涉及工业合成式I的化合物的的方法：在美国专利说明书US5296482中已经描述了咪唑斯汀及其制备及其治疗用途，是以4-甲胺基-1-哌啶碳酸乙酯与2-甲硫脲嘧啶发生N-烷基化反应，得到2-[(1-乙氧羰基-4-哌啶)甲胺基]-1H-嘧啶-4-酮。然后在强酸的条件下酰胺键水解断裂、脱去保护基，生成的2-[(4哌啶基)甲胺基)]-1H-密啶-4-酮，再与2-氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑反应，生成咪唑斯汀。

US5296482在制备4-甲氨基哌啶时，硼氢化钠还原后先常压后减压蒸出甲醇，真空度在0.085MPa以下。蒸完后加水溶解，过滤不溶物。滤液用氯仿萃取，分液，有机层加无水硫酸钠干燥4-5小时。过滤，先常压后减压蒸干氯仿。真空度在0.085MPa以上，温度不超过95℃，得粗品，然后精馏，真空度0.1mmHg，温度70-100℃，截取馏分。该工艺硼氢化钠还原后经过一次水解三次蒸馏一次萃取。工艺复杂、收率低、废水较多。

本公司发现改用加氢还原得到4-甲氨基哌啶收率高、纯度好无需提纯可进行下一步反应。有工艺简单、环境友好、成本低廉的优点。具有一定的环境效益和经济效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、工艺简单、环境友好的咪唑斯汀重要中间体的制备方法。

本发明提供式(I)化合物的制备方法，该反应的条件是氢化。

本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物转化中，所使用的催化剂为：雷尼镍，pd-碳(5-10％)。更优选为雷尼镍。

本发明提供式(I)化合物的制备方法，步骤(a)获得的式(II)化合物不经纯化，直接用于步骤(b)，这样可以提高总收率，降低成本。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，氢化的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们和水的混合溶剂。优选为甲醇-水。

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物的转化的反应温度为氢化的温度优选为15-50℃。更优选为25℃，

本发明还进一步提供化合物(I)的制备方法，其中式(II)化合物向式(I)化合物的转化的反应时间为1-4小时，优选2-2.5小时。

本方发明的方法简化了整个反应的工艺过程，得到的中间体不经纯化，避免了减压精馏过程。环境友好而且收率高，具有一定的环境效益和经济效益。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1制备4-甲氨基哌啶

甲氨-甲醇溶液：65Kg无水甲醇加到釜内，降温至20℃以下，通3Kg甲氨，得0.05％甲氨-甲醇溶液。甲氨-甲醇溶液70Kg加到100L搪瓷反应釜，加10Kg哌啶酮盐酸盐，20-25℃搅拌反应10-12小时。转入高压反应釜，加入30％的氨水5.42L，雷尼镍0.8Kg，压力1Mpa，温度25-30℃，搅拌转速400转每分。搅拌反应2小时，取样点板确定反应终点。泄压出料，先常压后减压蒸出甲醇，得产品5.0-5.1Kg(5-6.5Kg)。

实施例2制备1-{1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯咪唑-2-基}-N-甲基-4-哌啶胺

将甲氨哌啶、氟苯并咪唑、水投入反应釜，温度控制在120℃，搅拌反应10小时，点板监测反应。反应完毕，降温，过滤，蒸干去除水份，加入12Kg36％盐酸，搅拌一小时过滤，滤液用80Kg氯仿萃取，点板，合格后水层用20％氢氧化钠调PH＝13，析出固体，过滤，滤饼水洗，晾干。过滤烘干得产品(5-6Kg)。

实施例3制备咪唑斯汀

哌啶胺、甲硫基嘧啶酮投入3L三口反应瓶，真空泵减压至1-10mmHg柱，油浴加热至100℃，机械搅拌十小时，冷却，敲出，粉碎得1.1-1.2Kg。