[发明专利]一种马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是 一种用环状化合物做溶媒合成马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法。

背景技术：

继发性青光眼是一些眼部疾病和某些全身病在眼部出现的合并症，可由晚期白内 障或晶状体脱位引起。随年龄增长晶状体膨胀体积增加(过熟期白内障)，推挤虹膜 前移，阻塞房角，形成晶体形青光眼。继发性青光眼的药物治疗根据给药方式不同， 可分为局部用药和全身用药。其中的局部用药马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾 上腺能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作 用。特别是马来酸噻吗洛尔滴眼剂对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗 效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手 术无效的青光眼，其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究 提示马来酸噻吗洛尔的降眼压作用与减少房水生成有关。

噻吗洛尔中文别名：噻吗西安，噻吗心安，噻吗必安，噻马洛尔等。为白色 结晶性粉末；无臭；味苦。熔点199～203℃(熔融时分解)。在水或甲醇中溶解，在 乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。于ph＝12时水溶液较稳定。噻吗洛 尔为β肾上腺能受体拮抗剂，无抑制心肌作用和内源拟交感活性。临床药理研究证实 β受体拮抗剂可改变静息心率及对体位改变时心率的反应，抑制异丙肾上腺素引起的 心动过速，改变对瓦尔萨瓦尔试验的反应，减少活动时心率和血压的变化。并降低β 受体激动剂所致的正性变力、正性变时、支气管及血管扩张作用。此降低作用的程度 与交感紧张性及其在受体部位的浓度成正比。还可降低健康人及心脏病病人的心排血 量。对于有严重心肌损害的病人，β阻滞剂可降低交感神经系统维持必要心功能所产 生的兴奋作用。其作用于支气管及细支气管，可引起气道阻力增加。此作用对于哮喘 及其他有支气管痉挛情况的病人具有潜在危险性。噻吗洛尔作为新型非选择性β受体 阻滞剂具有降压作用，并能有效地减少心绞痛发作和硝酸甘油消耗量，对于急性心肌 梗塞可降低死亡率和复发率.早期应用可减少梗塞范围。本文结果证实，噻吗洛尔对 控制劳累性心绞痛的症状、改善缺血型心电图、增加运动性耐力等作用较显著，且优 于普萘洛尔，不先为治疗劳累性心绞痛的一种较好的药物，值得临床进一步应用。

噻吗洛尔早期开发主要用于原发性高血压病、心绞痛或心肌梗塞后的治疗、预防 偏头痛为β肾上腺素受体阻滞剂，后来发现本品尚有明显的降低眼压的作用，作用 原理据报道主要是由于房水生成减少。口服后2小时血浓度达峰值，血浆半衰期约5小 时。临床用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。对轻、中度高血压疗效较 好，无明显副作用，可与利尿剂合用。心肌梗死病人长期服用本品后能降低再梗死发 生率和死亡率。对青光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好效果，优于传统的降 眼压药，其特点为起效快、副作用小、耐受性好。滴眼后20分钟眼压即开始下降，经 1～2小时达最大效应，作用可持续24小时。对瞳孔大小对光反应及视力无影响。在某 些病人，本品与一些抗青光眼药物有相加作用。此外，对无晶状体性青光眼、某些继 发性青光眼、高眼压症以及其他对药物和手术无效的青光眼也有一定的疗效。

马来酸噻吗洛尔中文名：S-(-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻 二唑-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。

化学名：S-(-)-1-(t-butyl)-3-[(4-morpholino-1，2，5-thiadiazole-3-) oxy ]-2-propanol。

结构式：

关于手性药物马来酸噻吗洛尔的合成方法，根据文献报道，(S)-(-)-Timolol 的手性合成方法归纳如下

路线一：以D-甘油醛为原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氢化反应得S-(-)-丙 二醇胺衍生物(1)，收率54％。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物与3-氯-4-(N- 吗啉)-1，2，5-噻二唑反应得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻 二唑-3-基)氧]-2-丙醇(2)，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，但 是该步收率非常低。