[发明专利]手性α-非天然氨基酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体的说，涉及一种手性α-非天然氨基酸的制备方法。

背景技术

非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，在诸如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。另一方面，非天然氨基酸自身也是重要的药物，它们是很多市售药物的重要结构单元。目前，世界上最著名的医药公司，都在研究含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物，这些药物多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等各个方面。很多药物已经进入临床研究阶段。对于制药公司而言，在新药的研发过程中，已经没有人能够忽视非天然氨基酸的作用。

目前，α-非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：它们能限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。

将α-非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，α-非天然氨基酸在天然产物的全合成中也被广泛用做起始的模块构建单元。因此，如何高效地合成光学纯的α-非天然氨基酸已经成为了放在合成化学家面前的重要课题。

近二十年来已经发展了多种方法来合成光学纯的α-非天然氨基酸，其中对等同于手性的丙氨酸烯醇盐的α-烷基化是最直接有效的合成方法。双内酰亚胺醚(U.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1987，26，480)、噁唑烷酮和咪唑啉酮(Seebach，D.Helv.Chim.Acta，1987，70，1104)、二苯基嗪酮(Williams，R.M.J.Am.Chem.Soc.1991，113，8796)、二酮哌嗪(Nishiyama，K.Chem.Commun.1996，1875；Bemabe，M.Tetrahedron 1994，50，12443)、嗪酮(Nájera，C.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2223；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，995)、吡嗪(Nájera，C.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2211)等是一些具有代表性的环状手性模板分子。这些分子在用碱拔氢后烯醇化再与亲电试剂反应，可以得到具有较高非对映选择性的产物。这些产物通过后续的水解反应可以得到光学纯度较高的α-非天然氨基酸。

以上合成光学纯的α-非天然氨基酸的方法中，普遍存在以下几个问题：1)环状的手性模板分子的合成步骤较长，需要使用一些不大常见的试剂，这一方面增加了合成的成本，另一方面也使规模生产的可能性微乎其微；2)双内酰亚胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、二苯基嗪酮等环状的手性模板分子的烯醇化反应通常都要在很低的温度下使用强碱例如正丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺锂来进行；而对于二酮哌嗪、嗪酮和吡嗪等环状手性模板分子的烯醇化来说，虽然不需要使用上述的强碱，但是需要使用手性的相转移催化剂或Pd等贵金属催化剂来实现α-烷基化。而且使用上述的环状手性模板分子来合成α-甲基-α，α-二取代-α-氨基酸时，得到的产物的光学纯度通常较低。

因而发展一种原料简单易得、合成方法温和易行、产物光学纯度较高且易于放大的制备方法显得尤其重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备过渡金属配合物的方法。

本发明的另一目的是提供一种利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法。

本发明所述的制备过渡金属配合物的方法，其中所述过渡金属配合物如通式3所示：

(通式3)

其中，n＝1或2；R3为-H、-R1或-R2(所述R1、R2与下文相同，分别为脂肪性或芳香性的烃、酸、酯或醛酮)；Ar选自如式I所示的一种：

R4和R5为-Cl、-NO₂，-CH₃，-H或-OCH₃。

所述方法包括以下步骤：

1)将手性配体，α-氨基酸与过渡金属盐在碱性液体环境下于50～60℃反应2-5小时；其中，手性配体与α-氨基酸的摩尔比为1∶0.8～10，α-氨基酸与过渡金属盐的摩尔比为1∶1～5；

2)反应液冷却至室温，调节pH值为4-6，加水稀释至反应液体积1.5-3倍后抽滤；