[发明专利]氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾管毒性药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐。

背景技术

庆大霉素(gentamicin，GM)是一种典型的氨基糖苷类抗生素，主要作用于革兰氏阴性细菌，因抗菌谱广、疗效佳且费用低廉而广泛应用于临床。但由于血清有效作用浓度与毒性浓度相近。毒性作用发生率高，故不宜长期而大剂量地使用。庆大霉素的主要副作用是肾毒性和耳毒性。即可引起临床上棘手的急性肾功能衰竭和感音神经性聋。据统计由使用庆大霉素而引起的急性肾衰发生率高达11-26％，患者病死率很高。庆大霉素导致肾损害的可能机制有线粒体损伤、溶酶体损伤、Na⁺-K⁺-ATP酶受抑制和反应性氧代谢产物——尤其是羟自由基参与的反应性氧代谢产物(reactive oxygen metabolites，ROM)包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基、单线氧和次卤酸等，ROM可使细胞膜多价不饱和脂肪酸氧化生成丙二醛等脂质过氧化产物，改变膜的流动性，增加膜的通透性，破坏Na⁺-K⁺-ATP酶和含巯基、氨基等酶的活性，减少ATP产生，并可使细胞内的蛋白质、脂肪和核酸受破坏，其中以羟自由基毒性最强。庆大霉素所引起的急性肾损害还与其诱导肾小管上皮细胞凋亡有关。

氨氯地平(amlodipine)是80年代中期问世的第三代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，氨氯地平类似于其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的Ca²⁺内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用于周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大大减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。

氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羟酸酯。该化合物以苯磺酸盐、或甲酸盐的形式出售，商品名为络活喜、欣络平。氨氯地平是外消旋混合物，右旋氨氯地平是有效的平滑肌细胞移动抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化，血管成形术后在狭窄和子宫内膜异位。只有左旋氨氯地平具有钙离子通道阻滞作用。因此开发了副作用低、耐受性好的左旋氨氯地平降压药，以苯磺酸盐、马来酸盐的形式出售，商品名为施慧达、玄宁。

二氢吡啶类钙离子拮抗剂对庆大霉素引起的肾小管毒性研究不多，文献“Ali BH，Al-Qarawi AA，Mousa HM.The effect ofcalcium loadand the calcium channel blocker verapamil on gentamidnnephrotoxicityin rats.Food China Toxicol，2002，40(12)：1843-1847”报道了异搏定对庆大霉素引起的肾小管毒性的治疗作用。文献“Humes HD.Calcium is a competitive inhibitor of gentamicin renalmerbrane binding interactions and dietarY calcium supplem entationprotects against gentamicin nephrotoxicity.J Clin Invest，1984，73：134-136”报道了钙离子可与庆大霉素在体内pH值的条件下竞争离体刷状缘膜以及酸性磷脂受体，减少对庆大霉素的摄取。