[发明专利]CRHR2肽激动剂及其用途

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求提交于2008年11月4日的美国临时专利申请序列号61/111,233和提交于2009年5月15日的美国临时专利申请序列号61/178,890的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及可用作治疗促肾上腺皮质激素释放激素受体2活性介导的医学适应症的顶压素(stresscopin)模拟物的肽、用于肽递送的构建体、包含它们的药物组合物，以及对诊断患有促肾上腺皮质激素释放激素受体2介导的疾病、障碍或医学病症的受试者进行治疗的方法。

背景技术

心力衰竭是常见的心血管病症并且在美国和欧洲已达到大规模流行的程度(Remme等人，Eur.Heart J.，2001，第22卷，第1527-1560页)。单是在美国每年因急性心力衰竭而入院的人数就已接近一百万。目前，在出院后60天内的再入院率和死亡率已达到30％至40％(Cuffee等人，JAMA，2002，第287(12)卷，第1541-1547页)。在急性心力衰竭中通常出现血液动力功能恶化，特别是非常高的左心室舒张末压。

目前急性心力衰竭的治疗方法是多样的并且通常因患者不同而有所差异。虽然仍主要依靠利尿剂、血管扩张药和正性肌力药治疗急性心力衰竭患者，但是这些疗法伴发有死亡和高再入院率。

此外，现有的正性肌力疗法(如多巴酚丁胺)可使心输出量得以改善，但会导致心率加快和心肌耗氧量增加。这些正性肌力药也会给心力衰竭患者带来潜在的致心率失常。据信，这种心脏病易患性与能量消耗相关，而钙驱动与这些药剂的直接正性肌力作用相关。

为了应对这一日益增长的未满足的医疗需求，已研究出很多新方法，但在稳妥改善该综合征患者的血液动力学状态和结局方面成效有限。一种此类药剂，即肽人尿皮质素(urocortin)2(h-UCN2)已在健康受试者和心力衰竭患者中进行了研究。研究显示，该肽在绵羊心力衰竭模型中增加了左心室射血分数(LVEF)和心输出量(CO)(Rademaker等人，Circulation，2005，第112卷，第3624-3624页)。在后续的8个健康受试者(Davis等人，J.Am.Coll.Cardiol.，2007，第49卷，第461-471页)和8个心力衰竭受试者(Davis等人，Eur.Heart J.，2007，第28卷，第2589-2597页)的静脉输注研究中，在这二个研究的每个中所测试的剂量下，LVEF和CO的增加伴随着心率加快和血压下降。对于健康受试者和患者而言，静脉输注h-UCN2一小时均表现出良好耐受性。

人顶压素(h-SCP)是具有40个氨基酸的肽，其与h-UCN2相关，两者都是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)肽家族的成员。CRH肽家族的生物学作用是由两个7次跨膜G蛋白偶联受体，即CRH受体1型(CRHR1)和CRH受体2型(CRHR2)引发。虽然这些受体具有高度序列同源性，但CRH肽家族的不同成员在它们对这两个受体的相对结合亲和力、受体活化程度和选择性方面表现出显著的差异。

与很多CRH家族成员不同，h-SCP表现出对CRHR2更强的选择性并且作为介导因子在减弱生理应激的引发和保持过程中起辅助作用(Bale等人，Nat.Genet.，2000，第24卷，第410-414页；Kishimoto等人，Nat.Genet.，2000，第24卷，第415-419页)。除了在生理应激中的明显作用之外，另据报道，h-SCP可引发多种其他生理作用。它影响内分泌系统(Li等人，Endocrinology，2003，第144卷，第3216-3224页)、中枢神经系统、心血管系统(Bale等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2004，第101卷，第3697-3702页；Tang等人，Eur.Heart J.，2007，第28卷，第2561-2562页)、肺系统、胃肠系统、肾脏系统、骨骼肌系统和炎症系统(Moffatt等人，FASEB J.，2006，第20卷，第1877-1879页)。