[发明专利]使用转移氢化制备旋光化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备旋光化合物的催化方法及其随后向所需药物物质的转化。更具体而言，本发明涉及一种使用不对称催化还原和转移氢化制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的催化方法，由此提供一种形成药物物质如利凡斯的明(rivastigimine)和重酒石酸利凡斯的明的改进途径。

发明背景

目前没有公布形成利凡斯的明的有效大规模生产方法。现有技术方法在热力学上低效或者经济上不便。

制造药物物质利凡斯的明(作为Exelon销售的N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(1S)-1-二甲氨基乙基]苯基]酯)和(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法由WO 98/42643和WO 2005/058804已知，这两篇文献在本文引作参考。然而，如上所讨论的，这些方法在更大规模上低效。药物物质利凡斯的明目前用于治疗阿尔茨海默病且需要改进现有的低效生产方法。

本发明至少一个方面的目的是避免或至少减轻上述问题中的一个或多个。

本发明至少一个方面的另一目的是提供一种制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的改进方法。

本发明至少一个方面的再一目的是提供一种制造利凡斯的明及其盐的改进方法。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了一种制备如下通式(I)的化合物的方法：

其中

R₁＝C_1-20烷基，C_2-20链烯基，C_2-20炔基，C_1-20有机卤化物，优选C_2-20有机卤化物，芳基，胺或酰胺基团；和

n＝1-5；

所述方法包括：

(a)对如下通式(II)的羟基苯酮进行不对称催化还原：

其中

R₁＝C_1-20烷基，C_2-20链烯基，C_2-20炔基，C_1-20有机卤化物，优选C_2-20有机卤化物，芳基，胺或酰胺基团；

n＝1-5；和

其中所述不对称催化还原使用转移氢化进行。

优选转移氢化使用手性过渡金属基催化剂进行。

通常而言，不对称催化还原可能产生对映体过量的如下旋光化合物(III)：

除了形成旋光化合物(III)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下旋光化合物(IV)：

或者，但不太优选的是，不对称催化反应可能产生对映体过量的旋光化合物(IV)：

除了形成旋光化合物(IV)外，不对称催化还原还可能产生较少量的如下旋光化合物(III)：

如上所示，不对称催化还原可能导致化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量。通常而言，本文所定义的不对称催化还原可能导致在例如任何形式的提纯方法如结晶之前化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约96％∶4％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高。结晶提纯方法可以改进对映体过量。不对称催化还原产物的结晶产物可能导致化合物(III)相对于化合物(IV)的对映体过量为约97％∶3％或更高，约98％∶2％或更高，约99％∶1％或更高，或者约＞99.5％∶约＜0.5％，或者约＞99.7％∶约＜0.3％。本发明因此可能产生商业上有用对映体比例的所形成化合物(例如高比例的化合物(III))。

惊人地发现所形成化合物的对映体比例可能依赖于所用催化剂的量。例如，通过提高催化剂的量可以提高化合物(III)的形成量。

本发明因此涉及一种依赖于利用手性催化而在还原羟基苯酮时引入立体化学选择性的方法。还原的羟基苯酮可以是手性多元醇或二醇。

在通式(I)-(IV)中，n可以等于1，这意味着通式(I)、(III)和(IV)涉及二醇且通式(II)涉及单羟基化苯酮。

在通式(I)-(IV)中的芳族环上的羟基可以出现在该芳族环上的3位。

有利的是，R₁可以为C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基或C_1-20有机卤化物，例如C_2-20有机卤化物。