[发明专利]联合药物施用

说明书

本发明涉及酯酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。

本发明第一方面提供了一种增加硫代酸酯的生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。

可以将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用，或者可以将它们顺序施用，其中，优选在施用包含硫代酸酯的剂型之前，例如在施用硫代酸酯前1至60分钟、例如1至40分钟、例如1至20分钟施用包含酯酶抑制剂的剂型。

术语“酯酶”表示在与水的化学反应中将酯裂解成酸和醇，例如将硫代酸酯分裂成酸和硫醇的一组酶。酯酶抑制剂的实例包括人羧酸酯酶的抑制剂(Satoh等人，Chemico-Biological Interactions 162：195-211(2006)如苯偶酰衍生物，例如1-{4-[氧代(苯基)乙酰基]苯基}-2-苯基乙烷-1，2-二酮(Wadkins等人，J.Med.Chem.48：2906-2915(2005)、或三氟甲基-酮类，例如3-(十二烷基磺酰基)-1，1，1-三氟丙-2，2-二醇(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 71：713-723(2007)、或硝基苯基酯衍生物，例如4-苄基-哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯、或磺酰胺衍生物，例如4-氯-N-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯磺酰胺(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 65(6)：1336-1343(2004)。酯酶抑制剂的其它实例包括脂肪酶的抑制剂如奥利斯他和新利司他(cetilistat)(Birari and Bhutani，Drug Disc.Today 12：379-389(2007))。奥利斯他(四氢利普他丁，1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯)可以以胶囊剂型商业获得。各胶囊包含活性成分奥利斯他，并且还包含无活性的成分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠、聚维酮和滑石粉。

本发明还提供了一种组合，其包含硫代酸酯，优选式I的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c)一种或多种可药用的载体。该载体或赋形剂在与其它成分可相容的意义上必须是可接受的并且必须对其接受者无害。

本发明进一步提供了一种包装，其包含一些独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，并且(b)至少一种另外的剂量单位包含酯酶抑制剂。“包装”被理解为用于稳定储存剂量单位的任何包装。例如，该包装可以是通常用来包装和储存片剂的玻璃或塑料(例如，高密度聚乙烯)容器。另一种包装形式是凸泡包装。凸泡包装在包装工业中是众所周知的并且被广泛用于药物单位剂型(例如片剂、胶囊等)的包装。凸泡包装通常由被优选透明塑料材料的箔覆盖的相对坚硬材料的片组成。在包装过程中，在塑料箔上形成一些凹。这些凹具有被包装片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放到这些凹中，将相对坚硬材料的片密封到该塑料箔上，在与形成凹的方向相反的一面上进行密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹中。所述片的强度优选地为，当通过在凹上用手施加压力时，可由此在凹的位置上在该片上形成一个开口，使得片剂或胶囊可以从凸泡包装中被取出。然后，片剂或胶囊可以通过该开口被取出。

本发明还提供了一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量的(i)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(ii)可药用的载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用的载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。