[发明专利]抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抑制溴化氢从2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯脱离的反应的方法。

2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯是作为用于制备对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良治疗效果的治疗剂5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的中间原料的重要的化合物。

背景技术

(±)-5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐目前作为糖尿病治疗药Actos(注册商标)在市场上销售。该治疗药具有降低血糖和血中脂质的作用，而且毒性低。特别是由于对胰岛素抵抗性具有改善作用而使血糖降低，因此，可用来治疗以胰岛素抵抗性为特征的II型糖尿病。以往，该盐酸盐采用以下的反应式(A)所示的方法来制备(参见专利文献1)。

[化1]

如上所述，下述式(1)

[化2]

所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯(以下也称为式(1)所示的化合物)，作为式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的中间原料，是非常重要的化合物。

专利文献1：特公平05-66956号公报

发明内容

发明要解决的课题

当按照上述反应式(A)制备作为对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良治疗效果的治疗剂的式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐时，首先要制备作为中间原料的式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。

该反应首先在钯碳催化剂的存在下将式(7)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯还原，获得式(8)所示的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺。然后，在氢溴酸水溶液的存在下，将上述式(8)所示的化合物重氮化，进而在铜催化剂的存在下，使其与丙烯酸甲酯反应，由此获得作为中间原料的式(1)所示的化合物。

然后，使式(1)所示的化合物与硫脲反应，制备式(2)所示的化合物，再经由式(3)所示的化合物，制备目标化合物的式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐。

本发明人等发现，当使经过长期保存的式(1)所示的化合物与硫脲反应而制备式(2)所示的化合物时，该反应的收率往往下降。

本发明人等对该反应收率下降的原因进行了探讨。结果发现，式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯受热不稳定，如果在常温下长期保存，就会缓慢地进行溴化氢的脱离反应，生成下述式(9)所示的烯酮体。

[化3]

由溴化氢的脱离反应生成的上述式(9)所示的烯酮体，完全不参与与硫脲的反应。其结果，被认为是造成式(2)的化合物收率下降的原因。总之，可以认为，只要能够抑制在保存过程中引起的式(1)所示的化合物的脱溴化氢化反应，即便使长期保存后的式(1)所示的化合物与硫脲反应，式(2)所示的化合物的收率也不会下降。

因此，本发明的目的在于，提供能够抑制式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化、长期保存式(1)所示的化合物的方法。

解决课题的手段

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究。结果发现，酸的存在对于抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化反应是非常有效的，至此完成了本发明。

因此，本发明是通过使式(1)所示的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯与酸共存来抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化的方法。

发明效果

根据本发明，通过使式(1)所示的化合物与酸共存，可以抑制式(1)所示的化合物的脱溴化氢化。从而，使式(1)所示化合物的长期保存成为可能。其结果，可以改善式(4)所示的5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的收率。进而，通过使溶剂共存，可以使式(1)所示的化合物更长期地保存。

进而，即使对于纯度低的式(1)所示的化合物的粗产物的情况，只要其纯度为30％以上就可以认为具有抑制脱溴化氢化的作用。由于式(1)的化合物是精制比较困难的化合物，因此，本发明的工业利用价值非常高。

具体实施方式