[发明专利]用于评价动脉粥样硬化潜在性的生物标记

说明书

I.引言

A.技术领域

本发明提供了一种区分对脂蛋白颗粒数量和分布具有有害的、促动脉粥样硬化作用的治疗性化合物和具有抗动脉粥样硬化、保护作用的那些化合物的新方法。

B.背景技术

肥胖症和糖尿病是心血管事件的独立风险因素，这很可能归因于动脉粥样硬化进展的加速。两种疾病均以脂蛋白颗粒的血浆水平变化为特征，所述变化导致所谓的致动脉粥样化脂质三联体(低HDL-胆固醇、升高的甘油三酯以及小且致密LDL颗粒的优势)。对于这些代谢障碍的药物的开发通常集中在治疗增加的体重、空腹和餐后血糖、肌肉、肝和脂肪组织中受损的胰岛素敏感性以及受损的胰脏功能的症状。动脉粥样硬化的动物模型不能准确地表示脂蛋白代谢的人体生理学以及斑块的生长和发展，此外，当临床前评价用于糖尿病的有希望的治疗性候选物时通常不使用它们。这导致这样的情况，其中在临床试验和上市后期间，对肥胖症和糖尿病的治疗介入导致几乎观察不到的对斑块终点的作用(rimonabant，在欧洲以Acomplia销售)或心血管事件的可能增加的风险(罗格列酮(rosiglitazone)，以销售)。

作为核激素受体的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的α、γ和δ或β亚型是用于控制脂质、葡萄糖和能量内环境稳定的靶点。高度有效的PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、PPAR泛激动剂以及可替换的PPAR配体例如部分激动剂或选择性PPAR调节剂(SPPARM)正被作为设计成改善胰岛素敏感性的治疗剂进行研究。最近的临床试验数据的中期分析表明PPARγ激动剂(罗格列酮马来酸盐)与增加的CV事件相关(Nissen and Wolski，“Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.”N Engl J Med.2007356(24)：2457-71)，而结构相关的PPARγ激动剂(匹格列酮(pioglitazone)HCl)与减少的CV事件相关(Lincoff et al.“Pioglitizone and risk of cardiovascular events in patients with type 2diabetes mellitus：a meta-analysis of randomized trials.”JAMA 2007298(10)：1180-8)，尽管两种药物对糖尿病终点具有类似的作用。

因此，对鉴定用于治疗对心血管事件具有增加的风险的代谢障碍的化合物的方法存在需要。还对鉴定除了对代谢障碍具有效力外的可以降低心血管风险的那些化合物存在需要。

II.发明内容

本发明的一个方面提供了预测对由产生患者脂蛋白颗粒的数量和分布变化的治疗剂引起的心血管风险的不良作用的方法。

本发明的一个方面提供了用于评价受试者中抗糖尿病治疗(疗法)的动脉粥样硬化潜在性的生物标记，所述生物标记包括多个选自表2中所列出的那些基因中的每一个的表达的度量(测量值)。优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自表2的基因。优选地，所述多个基因包括苹果酸酶1(登录号M30596)、脂滴包被蛋白(perilipin)(登录号AI406700)、丙酮酸羧化酶(登录号BG376902)、乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧代酰基辅酶A硫解酶(线粒体3-羰基辅酶A硫解酶))(登录号BI282488)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(登录号BM390399)和载脂蛋白E(登录号J02582)中的至少一种。