[发明专利]适用于使神经炎症显像的吲哚衍生物

说明书

发明的技术领域

本发明涉及体内显像，特别是外周苯并二氮杂受体(PBR)的体内显像。提供与PBR高亲和力结合的四环吲哚体内显像剂，给药后很好地摄取入脑内，优选与表达较高水平PBR的组织结合。本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及合成所述体内显像剂的方法，包括使用所述前体化合物，和实施所述方法的药剂盒。还提供自动合成体内显像剂的暗盒。此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法。

相关技术的说明

外周苯并二氮杂受体(PBR)，也称为转位蛋白(TSPO)，已知主要位于外周组织和胶质细胞中，但其生理功能仍然有待阐明清楚。在亚细胞定位上，已知PBR集中于线粒体外膜，提示在线粒体功能调节和免疫系统中可能发挥作用。此外，已假定PBR参与细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。PBR与多种疾病有关，包括急性和慢性应激、焦虑症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、脑损伤、癌(Gavish et al Pharm.Rev.1999；51：629)、亨廷顿舞蹈病(Meβmer和Reynolds Neurosci.Lett.1998；241：53-6)、哮喘(Pelaia et al Gen.Pharmacol.1997；28(4)：495-8)、类风湿性关节炎(Bribes et al Eur.J.Pharmacol.2002；452(1)：111-22)、动脉粥样硬化(Davies et al J.Nucl.Med.2004；45：1898-1907)和多发性硬化(Banati et al 2000 Brain；123：2321)。PBR还与神经性疼痛有关，Tsuda et al在神经性疼痛受试者中已观察到活化的小胶质细胞(2005 TINS 28(2)pp101-7)。

本领域已知对PBR具有高亲和力的配体。对PBR具有亲和力(大多数活性化合物的IC₅₀值为0.2nM-5.0nM)的一类吲哚化合物公开于US 6451795。据说其中公开的化合物可用于预防或治疗外周神经病变和治疗中枢神经退行性病变。Okubu et al(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004；12：3569-80)描述对PBR具有亲和力(IC₅₀值低至约0.4nM)的一组四环吲哚化合物的设计、合成和结构。在该出版物中Okubu et al没有讨论化合物的具体申请。