[发明专利]用于治疗骨关节炎的选择性雌激素受体调节剂

说明书

大多数用于治疗骨关节炎（“OA”）的市售的治疗药物是以减轻和缓解与OA有关的炎症和疼痛为目标。已批准的OA治疗剂可能是侵害性的，长期使用失效，并且可能不适合治疗所有患者。对于OA患者，希望有新的治疗选择。

业已报道，雌激素和各种选择性雌激素受体调节剂（SERM）的临床前试验在OA关节病模型中显示出抑制疾病的活性。很多SERM分子是业内人士已知的。已经发现很多已知的SERM在骨内具有雌激素激动剂活性，然而，目前尚无SERM被批准用于治疗OA。SERM分子对各种组织的选择性激动剂或拮抗活性会改变SERM的安全和效能特性。例如，在子宫具有激动剂活性的SERM分子可能与不良的阴道出血有关。SERM分子可以在例如骨、乳房和/或子宫中具有选择性激动剂和/或拮抗剂活性。申请人相信，在子宫内提供有效的拮抗剂活性、而在骨中具有SERM激动剂活性的SERM化合物，对治疗OA会特别理想。对于OA征兆或症状具有有益作用，同时又具有合格的安全特性的SERM化合物，会是特别有用的可选择的治疗药物。

美国专利5,728,724（“724专利”）公开了具有[2-(2-噻吩基)-6-羟基苯并噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮结构的SERM化合物。据称这些化合物可用于治疗骨质疏松、绝经后综合症、子宫内膜异位症和与SERM活性有关的其它病症。但是，该专利未提到这些SERM化合物可用于治疗OA。另外，该724专利的SERM分子在结构上与本发明化合物截然不同。与724专利不同，本发明要求化合物具有一个与萘基骨架连接的氧连接基团。

本发明提供一种强效的新的SERM化合物。该SERM分子则在子宫具有选择性雌激素拮抗作用，为用于治疗OA提供了特别理想的药理特性。另外，这种选择性SERM可为在治疗OA中的应用提供理想的安全特性。

本发明涉及下式化合物

或其可药用的盐。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物：

或其可药用的盐；其中

R¹选自H，-C₁-C₄烷基，F, Cl, -CN, -C(O)R³, -(C₁-C₃ 烷基)OH, -OCH₃, -S(O)₂R⁴, -S(O)CH₃, -CF₃和 -S(C₁-C₃ 烷基);

R²选自H，F和CH₃；

R³选自OH, -OCH₃, -NH(C₀-C₂ 烷基), CH₃, -N(CH₃)₂;

R⁴选自-C₁-C₄烷基, -N(CH₃)₂和-CF₃；和

R⁵选自H和CH₃。

在另一实施方案中，本发明提供式I化合物：

或其可药用的盐；其中

R¹选自H, -C₁-C₄烷基, F, Cl, -CN, -C(O)R³, -(C₁-C₃烷基)OH, -OCH₃, -S(O)₂R⁴, -S(O)CH₃和-S(C₁-C₃烷基)；

R²选自H，F和CH₃；

R³选自OH, -OCH₃, -NH(C₀-C₂烷基), CH₃, -N(CH₃)₂;