[发明专利]新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的三环化合物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物。

本发明的化合物是新的，在细胞凋亡和癌学领域具有非常有价值的药理学性质。

细胞凋亡，或称为细胞程序性死亡，是对胚胎发育和维持组织内环境稳定重要的生理过程。

凋亡型细胞死亡涉及形态学改变，例如细胞核凝缩、DNA断裂和诸如胱天蛋白酶激活的生物化学现象，其导致细胞关键结构部件的损害，从而诱导其分解和死亡。对细胞凋亡过程的调节是复杂的，包括对数条细胞内信号途径的激活或抑制(Cory S.等人，Nature Review Cancer，2002，2，647-656)。

某些病理中涉及细胞凋亡的紊乱。细胞凋亡增加与神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行不足在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人，Cell 2000，100，57-70)。

本发明的化合物除了是新的之外，还具有促凋亡(pro-apoptotic)性质，使得可将它们用于涉及细胞凋亡缺乏的病症，例如用于治疗癌症。

本发明更尤其涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：

其中：

◆A表示5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，后者可能被直链或支链(C₁-C₆)烷基取代，应当理解，如此所定义的环A不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C＝O基团，

◆Z₁、Z₂和Z₃各自相互独立地表示CH基团或氮原子，应理解这三个基团中的至少一个是氮原子，

◆R₂表示芳基或杂芳基，

◆X表示含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1个或2个碳原子可以被氧原子、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基或SO₂基团替换，

◆R₁表示式(II)基团：

其中：

-Y表示C＝O或CH₂基团，

-R₄表示氢原子，在该情况下R₅表示氢原子或基团-NR₆R′₆或-CH₂-NR₆R′₆，其中R₆和R′₆各自可以相同或不同，相互独立地表示氢原子或被一个或多个如下基团取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基：芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR₉R′₉基团，其中：

*R₉和R′₉可以相同或不同，选自氢、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、芳基和杂芳基，

*或R₉和R′₉形成饱和或不饱和的环状或双环基团，任选被选自氧、氮和硫的杂原子取代，应理解，一个或多个环成员可以表示C＝O基团或可以如下文给出的杂环定义中所述被取代，

或R₄和R₅与载有它们的两个碳原子一起形成5或6个环成员的芳族或非芳族环，包括在SO₂基团对位的氮原子，除氮原子以外，还可包含另外的氮原子和/或SO₂基团，所定义的环被上文定义的R₆基团取代，

-R₃表示卤素原子或NO₂、R₇、SO₂-R₈、直链或支链(C₁-C₆)烷基或直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，其中R₇可具有上文定义的R₆的任意含义，

-R₈表示氨基或任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基，