[发明专利]吗啉衍生物的新型盐

说明书

技术领域

本发明涉及(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉(以下称为化合物A)的新型酸加成盐，该酸加成盐可用作医药，特别是可用作5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以下称为SNRI)。

背景技术

盐酸茚洛秦具有以下化学结构，已知其具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用以及抗抑郁作用。在日本和韩国，其用于治疗伴随脑血管障碍(如，脑中风后的抑郁、情感障碍、意欲低下等)的精神科症状(专利文献1、非专利文献1和2)。

[化学式1]

已知作为茚洛秦的光学活性体的化合物A具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用(非专利文献1)，并且由本申请优先权日之后的国际公开公报可知，其对神经病理性疼痛和糖尿病性神经障碍有作用(专利文献2和3)。

作为化合物A与可药用的酸形成的加成盐，仅报道了化合物A的盐酸盐(非专利文献1、专利文献2和3)，而关于与其他可药用的酸形成的加成盐，则没有具体已知的酸加成盐。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第4109088号说明书

专利文献2：国际公开WO 2008/111668号小册子

专利文献3：国际公开WO 2008/111669号小册子

非专利文献

非专利文献1：Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1985年，

第33卷，第9期，第3766-3774页

非专利文献2：Neuropharmacology，1998年，第37卷，第1169-1176页

发明内容

本发明所要解决的问题

发现化合物A的盐酸盐在作为神经病理性疼痛病态模型的L5/L6脊髓神经结扎模型中，具有能够使由神经障碍导致的痛觉阈值低下恢复至正常水平的镇痛作用。盐酸茚洛秦即使在室温附近且相对温度为93％的条件下保存14天，也几乎不会看到由于吸湿而导致重量增加，其为在一般的保存条件(室温、密闭、遮光、36个月)下稳定的化合物。但是，作为其光学活性体的化合物A的盐酸盐虽然可以以酸酐的形式得到(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1985年，第33卷，第9期，第3766-3774页)，但是在约75％(室温)的相对湿度(其为一般环境下的相对湿度)下会吸湿潮解，而且发现其为对光的稳定性不高的酸加成盐。

因此，为了提供更安全的药品或药品原料，希望发现这样的酸加成盐，其为除盐酸盐以外的其他可药用的酸与化合物A形成的酸加成盐，该酸加成盐的吸湿性更低、在加湿条件下的稳定性优异、并且对光具有更高的稳定性。

解决问题的手段

本发明人对化合物A的各种酸加成盐进行了研究，发现与可药用的酸形成的盐、并且在室温下以固体形式获得的酸加成盐非常少。其中，意外地发现：与作为公知化合物的盐酸盐相比，化合物A的特定的酸加成盐的吸湿性、加湿条件下的稳定性优异，并且对光具有优异的稳定性，从而完成本发明。

即，本发明的目的是提供一种由可药用的酸与(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉形成的盐，所述可药用的酸选自苯磺酸和氢溴酸构成的组。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其含有有效量的由可药用的酸与(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉形成的盐，还含有可药用的载体，所述可药用的酸选自苯磺酸和氢溴酸构成的组。

发明效果

本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐为作为药品或药品原料极为有用的化合物，与作为公知化合物的盐酸盐相比，该酸加成盐改善了吸湿性以及加湿条件下的稳定性，并且进一步提高了对光的稳定性。

具体来说，众所周知，对于吸湿性以及加湿条件下的稳定性得到改善的药品或药品原料来说，在其保存状态下的湿度条件下，在保存方面和品质管理方面的问题会得以减轻，而且在制造片剂或胶囊剂等固体制剂时，由有效成分的重量变化造成的制剂方面的问题会得到减轻。即，由于吸湿性以及加湿条件下的稳定性得到改善，因此，本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐可以期待能够稳定保存、并易于进行质量管理，并且在制剂方面也可以说是易于处理的化合物，由此，本发明所述的化合物A的上述特定的酸加成盐有助于提供质量更高、更优异的药品。

附图简要说明

图1为示出作为公知化合物的化合物A盐酸盐的吸水脱水等温曲线的图。

图2为示出实施例1的化合物的吸水脱水等温曲线的图。