[发明专利]补体拮抗剂及其应用

说明书

相关申请的引用

本申请为于2008年7月10日提交的美国临时申请第61/079,501号的继续申请。本申请要求美国临时申请第61/079,501号以及于2008年7月10日提交的美国临时申请第61/079,554号、第61/079,497号和第61/079,488号的优先权。美国临时申请第61/079,501号、第61/079,554号、第61/079,497号、和第61/079,488号的公开内容均以引用的方式结合于本发明中作为参考。

技术领域

本发明涉及例如用于调控补体成分6(C6)的表达的组合物和方法。在一种实施方式中，本发明涉及减少或阻断该蛋白质表达的拮抗剂。本发明具有广泛的应用，包括用于在哺乳动物的神经系统受到急性或慢性损伤后促进神经再生。

背景技术

补体系统包括一组约三十(30)种蛋白质，这些蛋白质被认为是免疫应答的一个重要部分。该系统可由经典途径(通常依赖于抗体)或旁路途径(通常依赖于抗体)所激活。通过任何一种途径的激活都会导致产生一种被称为C5转化酶的酶。该转化酶有助于形成一种被称为C5b的蛋白质，相对于其他的功能，这种蛋白质可以启动经常被称为末端补体途径(的激活途径)。这种途径的目的是在侵入病原体的膜内形成膜攻击复合物(MAC)，从而导致溶胞作用。MAC一般通过补体蛋白C6、C7、C8、(C9)_n以及C5b的连续组装而形成。一般可参见Walport，M.J.2001.N.Engl.J.Med.344;1058-1066；以及1140-1144。

已经报道了补体系统的天然抑制剂和合成抑制剂。这些抑制剂包括，例如，某些小分子、蛋白质、抗体、黄酮类化合物、和多糖。参见Bureeva等人，(2005)Drug Discovery Today 10:1535。

神经元变性是许多急性和慢性神经病的标志。轴突变性的一种模式(被称为华勒变性(沃勒变性，Wallerian Degeneration，WD))是一个高度破坏的过程，其中伤口的轴突远端的部分死亡。在受伤后的几小时就能够看到最初的异常，在一天或两天后会出现更加明显的WB(Ballin RH以及Thomas PK(1969)Acta Neuropathol(Berl)14:237)。例如，髓鞘崩解并被清除细胞所吞噬(Leonhard等人，(2002)Eur.J.Neurosci.16:1654)。这些过程最终伴有神经的修复和再生。有报告称，某些补体成分可以调节髓磷脂的吞噬作用(Dailey等人，(2002)J.Neurosci 18:6713；和Liu(1999)J.Peripher.Nerv.Syst.4:123)。虽然需要用来调节这些过程的补体分子存在某些不确定性，但是已经有报告显示，MAC的形成对于快速WD是必要的(Ramaglia，V.等人，(2007)J.Neurosci.27:7663)。

已知存在各种核酸拮抗剂。例如，各种反义低聚物，它们都已经显示出在治疗、诊断、和研究应用等几个方面的用途(参见例如Cheson，BD(2007)Ther Clin Risk Manag.3(5):855(例如讨论对奥利默森(oblimersen)有促进作用的临床试验数据))。短干扰RNA(siRNA)是一种类型的RNA拮抗剂，其已被建议作为一种有用的治疗和研究工具(McManus和Sharp，(2002)Nature Reviews Genetics 3:737)。也报告了存在其他的RNA拮抗剂，例如具有中断的过客链(随从链，passenger strand)的RNAi诱导的沉默复合物(Leuschner等人，(2006)EMBO Reports7:314)。

人们期望获得例如具有阻断或抑制哺乳类动物的补体成分6(C6)蛋白活性的拮抗剂。人们更期望获得能够用于预防、治疗已知的或疑似的与MAC形成有关的神经病，或使其严重程度减小的拮抗剂。

发明内容

本发明涉及例如降低或阻断哺乳动物补体成分6(C6)蛋白质活性的拮抗剂。可以使用示例性的拮抗剂来预防、治疗已知的或疑似的与MAC形成有关的神经病，或减小其严重程度。特定的拮抗剂的特征在于其具有阻断或降低哺乳动物补体6(C6)蛋白表达的单链核酸和多链核酸(通常为约为一条链、两条链或约三条链)。本发明具有广泛的应用，包括用于在哺乳动物中发生急性或慢性神经损伤后促进神经再生。