[发明专利]羰氧基化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用苯胺化合物和α，β-不饱和碳鎓化合物作为原料制备的羰氧基化合物的新的制备方法。特别地，涉及作为用于治疗因胰岛素作用不足引起的2型糖尿病等的原药的制备原料或者中间体有用的羰氧基化合物的新的制备方法。

背景技术

吡格列酮、环格列酮和罗格列酮等针对由胰岛素作用不足引起的2型糖尿病显示出优良效果的治疗剂(式(10)中示出了治疗剂的基本骨架)，以往采用经由下述式(8)表示的羰氧基化合物的方法来制备。

[化1]

式(8)表示的羰氧基化合物使用式(7)表示的苯胺化合物，采用麦尔外因芳基化反应(Meerwein arylation)来制备(参见例如非专利文献1和专利文献1)。该反应是在溴化氢的存在下，使由亚硝酸盐与式(7)表示的苯胺化合物反应制备而成的重氮盐与羰基化合物在铜催化剂的存在下进行反应的反应。

非专利利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，35卷，14号，2617-2626(1992)

专利文献1：特公平5-66956号公报

发明内容

发明要解决的课题

如上所述，按照非专利文献1或专利文献1中记载的方法，可以制备式(8)表示的羰氧基化合物。

但是，在麦尔外因芳基化反应中，同时进行各种副反应。因此，当采用上述反应制备羰氧基化合物时，在收率和纯度方面，存在应进一步改善的余地。特别地，当作为原药的中间体的式(8)表示的羰氧基化合物含有杂质时，很难以高收率获得高纯度的原药。因此，在制备该羰氧基化合物的反应中，特别希望抑制杂质的生成。

本发明的目的在于，提供能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物的方法。

解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题而进行了深入的研究。结果发现，在酸的存在下，使苯胺化合物与亚硝酸盐反应合成重氮盐，接着，在铜催化剂的存在下，使用该重氮盐和α，β-不饱和羰氧基化合物进行麦尔外因芳基化反应时，如果使反应体系中存在具有特定的酸解离指数的碱，则可以抑制副反应，从而能以高收率制备高纯度的羰氧基化合物。本发明正是基于上述发现而完成的。

即，本发明为羰氧基化合物的制备方法，其包括下述工序：

在氯化氢或溴化氢的存在下，使下述式(1)表示的苯胺化合物与亚硝酸盐反应，合成重氮盐的重氮盐合成工序；以及

在铜催化剂的存在下，使该重氮盐合成工序中得到的重氮盐与下述式(2)表示的α，β-不饱和羰氧基化合物反应，合成下述式(3)表示的羰氧基化合物的羰氧基化合物合成工序；

[化2]

(式中，

R¹为氢原子、卤原子、羟基、氰基、或有机基团；n为1～5的整数；当n为2以上时，R¹可以是相同或不同的基团。)

[化3]

(式中，

R²为氢原子、烷基、烯基或芳基；

R³为氢原子、烷基或芳基。)

[化4]

(式中，

R¹和n与上述式(1)中的定义相同；

R²和R³与上述式(2)中的定义相同；

X为氯原子或溴原子。)

其特征在于，

在上述羰氧基化合物合成工序中，当使重氮盐与α，β-不饱和羰氧基化合物反应时，使反应体系中存在25℃下的酸解离指数(pKa)为7以下的碱。

在羰氧基化合物合成工序中，相对于上述重氮盐1摩尔，优选存在0.05～10摩尔的上述碱。

上述碱优选为25℃下的酸解离指数(pKa)为4～7的含氮杂环化合物。

本发明的制备方法包括作为吡格列酮盐酸盐的中间体的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的制备方法。本制备方法可以有效地减少副反应。

另外，本发明的制备方法为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备方法，其特征在于，使按照上述制备方法制备的2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯在碱的存在下与硫脲反应。