[发明专利]莰佛胺制剂及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及莰佛胺(canfosfamide)制剂及其制备。

背景技术

McIntyre和“Canfosfamide Hydrochloride”，Drugs Fut.，29(10)，985-991(2004)描述了一种由谷胱甘肽S-转移酶P1-1活化的磷二酰胺抗癌剂。这篇文章还用代码TER-286和TLK-286来表示盐酸莰佛胺(canfosfamide hydrochloride)。

Morgan等人，“Tumor Efficacy and Bone Marrow-sparing Properties ofTER286，a Cytotoxin Activated by Glutathione S-Transferase”，CancerResearch，58(12)，2568-2575(1998)描述了关于盐酸莰佛胺的临床前研究，包括动物研究。根据这篇文章，“对于一些研究，在60mM柠檬酸钠中制备其而用于静脉(i.v)递送。”

Tew等人，“TLK-286：a novel glutathione S-transferase-activatedprodrug”，Expert Opin.Investig.Drugs，14(8)，1047-1054(2005)指出“在含有265mg无菌冻干药物的小瓶中的TLK-286制剂允许溶解于注射用水中达到50mg/ml的浓度，随后在5％葡萄糖中稀释到合适剂量用于注射。”

发明内容

第一方面，本发明是一种莰佛胺制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的(100±10)mM柠檬酸钠缓冲液中的(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺构成。

第二方面，本发明是一种制备本发明第一方面的制剂的方法。

第三方面，本发明是一种通过冻干本发明第一方面的制剂而制备的冻干制剂。

第四方面，本发明是一种制备本发明第三方面的冻干制剂的方法。

具体实施方式

定义

“基本上由…构成”是限制性(封闭式)短语，意指包括所述成分、基团、步骤等的存在，并且排除实质上改变所要求或所描述的基本特性的其他成分、基团、步骤等的存在。因此，基本上由盐酸莰佛胺构成的制剂包含盐酸莰佛胺，并且不包含另一种活性成分或另一种莰佛胺盐，但附带杂质(incidental impurities)除外。“包含/包括”是包括性(开放式)而非限制性(封闭式)短语，意指包括所述成分、基团、步骤等的存在，但不排除其它成分、基团、步骤等的存在或添加。除非上下文中明确要求其他情况，否则单数也包括复数(含义)；因此，例如，“柠檬酸的钠盐”包括单独一种此类盐和两种或多种此类盐。

“柠檬酸钠缓冲液”是一种溶液，其基本上由典型地在所述pH下溶解于水中的柠檬酸的钠盐和可选的柠檬酸而构成。

由于本发明的制剂含有溶解于水中的盐，因而其必然含有游离的离子和非离子化物质(non-ionized species)。因此，将制剂描述为基本上由柠檬酸钠缓冲液中的盐酸莰佛胺构成，不是描述莰佛胺与盐酸的缔合、或特定离子化状态的莰佛胺(其含有一个胺基和两个羧基)、或钠离子与柠檬酸/柠檬酸氢/柠檬酸二氢离子的缔合、或其它缔合或离子化状态，而是描述该制剂含有在所述pH下所述成分以所述浓度溶解于水中的产物。

制剂

第一方面，本发明是一种莰佛胺制剂，其基本上由pH为4.6±0.2的(100±10)mM含水柠檬酸钠缓冲液中的(50±5)mg/mL盐酸莰佛胺构成。

第二方面，本发明是一种制备本发明第一方面的制剂的方法。该方法包括：

(a)制备pH为6.5±0.1的含水柠檬酸钠缓冲液，

(b)将盐酸莰佛胺溶解于缓冲液中，

(c)如有必要，调节所得溶液的pH至4.6±0.2。

含水柠檬酸钠缓冲液可通过以下步骤而制备：将一种或多种柠檬酸钠盐和可选的柠檬酸(如二水合柠檬酸三钠和一水合柠檬酸)溶解于水中，随后如有必要通过加酸如1M盐酸、或碱如1M氢氧化钠而将pH调节至所需值6.5±0.1。

将盐酸莰佛胺加入到缓冲液中搅拌至达到溶解。向缓冲液中加入盐酸莰佛胺会将混合物的pH降低至大约4.6±0.2，或稍高；如果pH超过4.8，可通过加入少量酸来降低混合物的pH。