[发明专利]具有改进的释放动力学特征的控制释放共聚物制剂

说明书

优先权声明

本申请要求2008年6月3日提交的申请号为61/058,477而发明名称为“Controlled Release Copolymer Formulation with Improved Release Kinetics”的美国临时专利申请的优先权，其说明书的内容通过参考引用全部并入本文。

技术领域

本发明涉及药物控释系统，尤其涉及用于生物活性物质的控制释放并具有改进的释放动力学特征的控释制剂，其中包括共聚物组合物。

背景技术

用于控释给药系统的共聚物组合物，例如可生物降解的和可生物蚀解的埋植剂以为人们所知晓。可以使用例如聚(DL-乳酸交酯-甘醇酸交酯)(poly(DL-lactide-glycolide)，PLG)共聚物的聚酯，因为酯键可以在身体组织中容易地通过内源性酯酶以及非催化水解分裂而降解生成无毒的、水溶性的水解产物。对于含有PLG共聚物的控释系统已有广泛的披露和描述，例如，可参见美国专利号7,019,106；6,565,874；6,528,080；RE37,950；6,461,631；6,395,293；6,355,657；6,261,583；6,143,314；5,990,194；5,945,115；5,792,469；5,780,044；5,759,563；5,744,153；5,739,176；5,736,152；5,733,950；5,702,716；5,681,873；5,599,552；5,487,897；5,340,849；5,324,519；5,278,202和5,278,201。一般来说这种控释系统是有好处的，因为往往可以在数天、数周乃至数月的时间里将控制和缓释药物直接或很接近地输送到需要的给药部位。聚酯，包括聚乳酸交酯、聚甘醇酸交酯及它们的共聚物(“PLG共聚物”)，可由甘醇酸交酯(1，4-二恶烷-2，5-二酮、甘醇酸环二聚体内酯)和乳酸交酯(3，6-二甲基-1，4-二恶烷-2，5-二酮，乳酸环二聚体内酯)，或由甘醇酸盐(2-羟基乙酸乙酯)和乳酸盐(2-羟基丙酸乙酯)制备。这些共聚物对于上述应用是特别有利的，在于这些共聚物可以在体内通过体液或体内的酶类物质很容易地分解成无毒的物质，以及在于这些共聚物在临时控制药物和生物活性剂的释放方面所具有的优点，而这些药物和生物活性剂可能被包含在被植入患者体组织内结合有所述聚合物的控释制剂中。通常情况下，控释系统是用于当埋植剂存留在体内的时间内生物活性剂的释放速率需要尽可能保持恒定的情形。

流动性给药系统，比如Atrigel系统，已在美国专利6,565,874、6,528,080、6,461,631和6,395,293及其参考文献中披露。像Atrigel系统的流动性给药系统包括可生物降解的聚合物例如PLG共聚物、生物活性剂以及至少可略微溶解于体液的有机溶剂。当给药系统中基本上液态的(“流动的”)溶液，通常以单剂量的方式，注射到患者的体组织时，有机溶剂会扩散到周围的体液中，使得不溶于水而含有生物活性剂的聚合物发生沉淀或胶凝。人们认为，起初在沉积的液态物质上生成皮层，从而引起形成被称为储库剂(depot)的半固态沉积物，包含有剩余的聚合物溶液以及溶剂中的生物活性剂。当储库剂置于体组织内，溶剂不断渗出而体液不断渗入从而导致带有生物活性剂的聚合物持续沉淀，直到剩下胶凝状或固态的物质。储库剂中的通道或微孔也在这个过程中形成。由于聚合物在体内的体液和酶存在的条件下具有的可生物降解特性，聚合物慢慢地降解成可溶性无毒水解产物，并在一定时间内释放出所包含的生物活性剂。这个过程持续进行，直到所述储库剂基本上被完全溶解并且所述生物活性剂被全部释放出来。人们认为，这种储库剂可在体内持续保持不同的时间，比如大约30天、大约60天，或者大约3个月、4个月或6个月。

这样，在所设定药物制剂释出药剂的一段时间里能够在患者的体内维持相对恒量的生物活性剂。一般而言，不希望生物活性剂的释放速率以及维持在患者体内的含量在对患者施用制剂后的起初时段或随后的时间里发生波动。例如，在制剂用于释放生物活性剂的整个时段里，不希望出现释放速率增加或释放速率降低，或在某一时间释放速率出现峰值然后又下降。最符合要求的释放速率通常是恒定或零级的释放速率，其中各个时间段内生物活性剂释放的量是恒定的，直到患者体内控释埋植剂的完全溶解为止。