[发明专利]新化合物，含有它们的药物组合物及其使用方法

说明书

优先权提出 

本申请要求源自2008年6月2日提交的美国临时申请No.61/129,044和2008年10月30日提交的美国临时申请No.61/193,127的优先权，上述二份申请均以参考引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及新化合物，含有它们的药物组合物，以及通过以脂肪酸合酶（FAS）为攻击目标抑制脂肪酸合成途径的使用方法。这些化合物、组合物和方法具有多种有治疗价值的用途，包括但不限于，治疗表达或超量表达FAS基因的癌细胞，治疗肥胖症和治疗表达或超量表达FAS基因或其同源物的侵袭性微生物。 

背景技术

众所周知，需要新的治疗癌症的化合物。作为用于化疗的药物使用的化合物必须满足各种标准。首先，它们必须有足够的细胞毒性，但对于非癌细胞是足够无毒的。它们还必须是可加工和可生物利用的。在一个无关联的方面，还需要新化合物协助治疗代谢性疾病和相关病症（例如肥胖症）。最后，还需要协助治疗侵袭性微生物的新化合物。本发明展示了以在各类靶细胞中发现的脂肪酸合成途径为目标的适合上述各类应用的化合物。 

脂肪酸在细胞生理学中起三种主要作用。首先，它们是生物膜的构筑单元。其次，脂肪酸衍生物起着激素和细胞内信史的作用。第三，并且对本发明特别重要，脂肪酸是燃料分子，它可以以也被称作中性脂肪的三酰甘油的形式储存在脂肪组织中。 

有四种主要的酶参与脂肪酸合成途径：脂肪酸合酶（FAS）、炔基辅酶A羧化酶（ACC）、苹果酸酶和柠檬酸裂合酶。主要酶FAS催化前体丙二酸单酰辅酶A和炔基辅酶A的NADPH依赖性缩合反应，生产脂肪酸。NADPH是一种还原剂，通常在FAS的反应周期中的两个位点起着主要的电子供体的作用。其它三种酶（即，ACC、苹果酸酶和柠檬酸裂合酶）产生必需的前体。另外的酶，例如产生NADPH的酶，也参与脂肪酸的合成。 

在脂肪酸合成途径中的四种酶中，FAS是优选的抑制目标，因为它只在合成脂肪酸的途径内起作用，而其它三种酶还牵涉到其它细胞功能。因此，抑制其它三种酶中的一种更可能影响正常细胞。 

FAS具有酶学委员会（E.C.）编号No.2.3.1.85，也被称作脂肪酸合成酶，脂肪酸连接酶及其系统命名酰基辅酶A：丙二酸单酰辅酶A C-酰基转移酶（脱羧基、氧代酰基和烯酰基还原和硫酯水解）。在FAS催化的脂肪酸合成中涉及7个不同的酶（或催化域）：炔基转酰基酶、丙二酸单酰转酰基酶、β-酮酰合成酶（缩合酶）、β-酮酰还原酶、β-羟基酰基脱水酶、烯酰还原酶和硫酯酶（Wakil, S. J., Biochemistry, 28: 4523-4530, 1989）。所有这七种酶合起来形成FAS。 

在由FAS进行的七个酶催化步骤中，由缩合酶（即β-酮酰合成酶）和烯酰还原酶进行的步骤对于减少或停止脂肪酸合成的抑制剂是最常用的选择对象。FAS复合体的缩合酶在结构和功能方面已被充分确定。缩合酶的活性位点包括一个关键的半胱氨酸硫醇，它是降血脂药例如抑制剂浅蓝菌素的攻击目标。 

FAS抑制剂可以通过化合物抑制纯化的FAS的酶催活性的能力来鉴定。FAS活性可通过本领域已知的许多方法来评价，例如，测定NADPH在丙二酸单酰辅酶A存在的氧化（Dils, R和Carey, E.M., “Fatty acid synthase from rabbit mammary gland”，Methods Enzymol, 35: 74-83, 1975）。关于确定化合物是否是FAS抑制剂的其它信息可以在美国专利5,981,575中找到，该专利的内容以参考引用的方式并入本文中。 

已知的缩合酶抑制剂包括范围很广的化合物，例如烷基化试剂、氧化剂和能进行二硫化物交换的试剂。该酶的结合口袋优选长链E,E,二烯。于是，在原则上，含有侧链二烯和对硫羟酸根阴离子具有反应活性的基团的试剂可以是好的缩合酶抑制剂。浅蓝菌素[(2S,3R)-2,3-环氧基-4-氧代-7,10-十二碳二烯酰胺]是这样一种化合物的实例，其具有以下结构：