[发明专利]含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型

说明书

本发明涉及含有活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(indolinone)-单乙磺酸盐的悬浮液制剂，含有该悬浮液制剂的胶囊药物剂型，制备该悬浮液制剂的方法，制备包含该悬浮液制剂的胶囊的方法，以及用于最终胶囊的包装材料。

发明背景

一些药理学活性的物质可具有使其难以配制为常用给药形式的生物医药和/或物理化学性质。该物质可方便地以液体形式，在亲脂性或亲水性载体系统中，作为溶液或悬浮液，与单一载体赋形剂混合，或与数种成份构成的复合载体介质混合而给予。该液体制剂在软明胶胶囊中的胶囊化有效地提供了一种给药该药理学活性物质的便利方式。

溶液

为配制基于溶液的制剂，载体必须溶解活性物质。较差吸收的药物可通过增加药物在胆汁酸存在下的溶出速率而达成改良的胃肠(GI)吸收。在胃肠道内，胆汁盐表现为生物清洁剂，当其与磷脂混合时，形成热力学上稳定混合的微团。在许多情况下，制剂的选择受限于溶剂容量，而在其它情况下，药物不会在任一脂质制剂中充分地溶解。

载体介质可经设计以自发地在胃中形成乳化液或微乳化液，以有利于药理学活性物质的吸收。这些体系通常称为自动(微-)乳化药物递送系统(SEDDS或SMEDDS)。其必须精确制备，即使是在组合物中的细微偏差也不能容许，否则会不可逆地干扰该体系并破坏其有益特性。例如，活性物质可能沉淀析出，这是由于胶囊制剂溶出性质上改变的结果。此沉淀过程可为不可逆的，且导致患者的服药不足。胶囊制剂的乳化性质也可能被改变，且在给药时，乳化液可能不会在胃中形成。因此，具药理学活性的物质可能不会正确地或可再现地被吸收。

悬浮液

因悬浮液代表热力学不稳定的多相体系，故在这些体系的开发期间，必须要考虑多种特性。从颗粒生长方面，以及从具有不同溶出度的潜在多晶形式中重结晶作用方面，或从沉降物的成块作用有关的沉降作用方面，必须确保悬浮液制剂的物理稳定性。这些因素可影响活性物质自剂型中释放，且从而改变产品贮存期患者曝露的程度。因此，活性物质在单一载体赋形剂中或在载体体系中溶解度不是物理稳定体系的前提条件。

亲脂性载体体系

通常采用亲脂性赋形剂作为水份屏蔽体系，以保护化学不稳定物质。就该目的而言，不同类型的脂肪类或蜡类可施加于固体剂型或其制备中间体上，以防止周围水蒸气或氧的迁移，改善活性物质的化学稳定性。将药物热熔包合至亲脂性粘合剂中也可防止与水份接触。由于固体疏水性体系崩解较差，故在这些体系中药物释放是延迟的，与在低粘稠液体脂质制剂中的药物释放相比。该延迟的药物释放通过改良的药物递送体系中活性物质的具体血浆性质反映(Ritschel W.等人，Die Tablette，2002，2nd ed.，ECM Aulendorf，p267f)。因此，液体体系的粘度是至关重要的参数，必须小心地调整以确保充足的药物释放。

实际上，亲脂性或“脂质”制剂是具有许多特性的多种制剂组。这是由于高达五类赋形剂的共混所致，所述赋形剂包括纯甘油三酯油类、经过混合的甘油酯、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂及水溶性共溶剂。

品质评价

制剂的性能可由测量其相对生物利用度而评价，即将其生物利用度与活性物质水溶液的生物利用度作比较。若该体系显示相当的(comparable)生物利用度，与溶出速率无关而与药物渗透性相关，则活性物质的系统前(pre-systemic)或系统(systemic)代谢作用将决定系统曝露。因此，(脂质)悬浮液也可显示令人满意的患者曝露，这是由于活性物质在生理学条件内的充分溶出所致。

3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病(immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。

该物质的化学结构如下式(I)所示。

式(I)