[发明专利]合成左旋西替利嗪的方法和其中所用的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及制备(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪(I)的方法、合成左旋西替利嗪的关键的中间体、和用于所述方法中的新中间体。

背景技术

西替利嗪的化学名称为[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，其是抗组胺剂非镇静型组胺H₁-受体拮抗剂，其显示出能够减轻与季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎和相关疾病有关的症状。

西替利嗪

US4525358和其同族EP58146公开了西替利嗪及其药学上可接受的盐。合成西替利嗪的方法包括使1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪与2-氯乙氧基乙酰胺缩合，得到2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酰胺，其水解得到西替利嗪。

随后发现，药理活性主要存在于被称为左旋西替利嗪的(R)-异构体或(-)形式中。GB2225321描述了西替利嗪的右旋和左旋异构体的制备方法，其包括2-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙腈的水解。

左旋西替利嗪

(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪在左旋西替利嗪的合成中是非常重要的中间体。US5478941公开了合成(-)1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪的方法，其包括在4-羟基苯甲酸的存在下用氢溴酸水解1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪。

现有技术中公开的合成(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪的可选的途径包括使用双氯乙胺，其实质上是致癌的。

左旋西替利嗪是高效、非镇静的抗变态反应剂。因此，一直在尝试开发合成左旋西替利嗪及其中间体的新方法。本发明描述了制备关键中间体(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪的新方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供制备(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪(I)(用于合成左旋西替利嗪或其盐的关键的中间体)的方法。

本发明的另一个目的是提供可用于左旋西替利嗪的合成中的新中间体。

本发明的另一个目的是提供可用于左旋西替利嗪的合成中的新中间体的制备方法。

具体实施方式

根据本发明的第一个方面，其提供式(IV)的化合物，

其中，R选自Cl、Br、NO₂、OH或OR’，且R’是烷基。在一个实施方案中，R’是直链或支链的C₁-C₆烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基或己基。优选地，R是OR’。更优选地，R是OMe，即甲氧基。

根据本发明的另一个方面，其提供式(IV)的化合物的制备方法，所述方法包括在碱和溶剂的存在下，使式(III)的化合物与(-)-(4-氯苯基)苯基甲基胺反应，

其中，R是Cl、Br、NO₂、OH或OR’，且R’是烷基，并且其中P是保护基团。在一个实施方案中，R’是直链或支链的C₁-C₆烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基或己基。优选地，R是OR’。更优选地，R是OMe，即甲氧基。

用于所述反应的碱可以是有机碱或无机碱。无机碱可以是碳酸钾。有机碱可以选自吡啶、三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。最优选地，所用的碱是N-乙基二异丙基胺。

溶剂可以选自甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲基乙酰胺、二氧六环、环丁砜、四氢呋喃，最优选二甲亚砜或溶剂的混合物，例如N，N-二甲基甲酰胺和乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜、二甲亚砜和乙腈的混合物。

保护基团可以选自甲磺酸根、苯磺酸根、四丁基二甲基甲硅烷基、二甲氧基三苯甲基、四异丙基甲硅烷基和四氢吡喃基。保护基团分别衍生自下面的保护剂：甲磺酰氯、苯磺酸、四丁基二甲基硅烷、二甲氧基三苯甲基氯、四异丙基甲硅烷基氯和四氢吡喃。

在优选的实施方案中，化合物(III)具有下面的结构(IIIa)，即保护基团是甲磺酸根。

所述方法可以进一步包括纯化化合物(IV)。纯化可以包括：在溶剂例如丙酮或乙酸乙酯或甲醇的存在下，通过用酸例如草酸或氢氯酸(气体)的酸处理而将化合物(IV)转化为其盐，使所述盐与碱溶液反应，并分离化合物(IV)。