[发明专利]合成左旋西替利嗪的方法和其中所用的中间体

权利要求书

1.式(IV)的化合物

其中，R是Cl、Br、NO₂、OH或OR’，并且R’是烷基。

2.制备式(IV)的化合物的方法，其包括在碱和溶剂的存在下，使式(III)的化合物与(-)-(4-氯苯基)苯基甲基胺反应，

其中，R是Cl、Br、NO₂、OH或OR’，且R’是烷基，并且其中P是保护基团。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述溶剂选自甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲基乙酰胺、二氧六环、环丁砜、四氢呋喃和它们的混合物。

5.如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述保护剂选自甲磺酸根、苯磺酸根、四丁基二甲基甲硅烷基、二甲氧基三苯甲基、四异丙基甲硅烷基和四氢吡喃基。

6.如权利要求2-5之一所述的方法，其中化合物(III)具有下面的结构(IIIa)：

7.如权利要求2-6之一所述的方法，其进一步包括纯化化合物(IV)。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述纯化包括：通过化合物(IV)与酸的反应，将化合物(IV)转化为其盐，使所述盐与碱溶液反应，和分离化合物(IV)。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述碱溶液是氢氧化钠溶液的溶液，且所述分离包括使用选自二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯的溶剂进行提取。

10.如权利要求2-9之一所述的方法，其中式(III)的化合物是通过在溶剂和碱的存在下使式(II)的化合物与保护剂反应而制备的，

其中，R是Cl、Br、NO₂、OH或OR’，且R’是烷基，并且其中P是与保护剂相应的保护基团。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述保护剂选自甲磺酰氯、苯磺酸、四丁基二甲基硅烷、二甲氧基三苯甲基氯、四异丙基甲硅烷基氯和四氢吡喃。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述保护基团是甲磺酰氯。

13.如权利要求10、11或12所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钾、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。

14.如权利要求10-13之一所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯。

15.如权利要求10-14之一所述的方法，其中式(II)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使二乙醇胺与式(V)的苄基氯缩合而制备的，

其中，R是Cl、Br、NO₂、OH或OR’，且R’是烷基。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钾、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃和甲醇。

18.制备式(I)的化合物的方法，其包括使式(IV)的化合物与去保护剂反应，以得到相应的(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]哌嗪的氨基甲酸酯，并将所述氨基甲酸酯水解，以得到化物(I)。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述去保护剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸1-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯、硫代氯甲酸4-氯苯基酯、硫代氯甲酸2，4，6-三溴苯基酯、三光气和溴化氰。

20.如权利要求18、19或20所述的方法，其中使用甲醇进行水解。

21.如权利要求18、19或20所述的方法，其中式(IV)的化合物根据权利要求2-17之一制备。

22.制备左旋西替利嗪或其盐的方法，其包括将式(IV)的化合物转化为左旋西替利嗪，并且任选地将左旋西替利嗪转化为其盐。