[发明专利]外周作用阿片拮抗剂的口服给药

说明书

对相关申请的交叉参考

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2008年5月7日提交的美国临时专利申请61/126,868的优先权，将其全部内容通过引用并入本申请。

技术领域

本发明涉及抑制阿片样物质(opioids)的外周作用的方法，所述方法通过给予治疗有效剂量的外周作用阿片拮抗剂(peripherally acting opioid antagonists)。本发明涉及药理学和医学领域。

发明背景

外源性阿片样物质通过它们对中枢神经系统内受体的作用，而有效地缓解疼痛；然而，阿片样物质也对肠神经系统内受体起作用，因此扰乱了正常胃肠功能。参见Panchal et al.(2007)Int J Clin Pract.61(7)：1181-1187和Thomas(2008)J Pain Symptom Manage 35(1)：103-113。便秘是常见的且潜在地减弱伴与阿片样物质使用相关的不良反应。取决于种群研究和所使用的定义，在服用阿片样物质的15％至90％患者中发生便秘。参见Panchal et al.(2007)。阿片样物质诱导的便秘(Opioid-induced constipation，OIC)显著地影响了患者的生活质量并增加了医疗保健的使用；患有OIC的患者访问医师的次数显著多于没有患有OIC的阿片样物质治疗的患者。参见Bell et al.(2007)J Pain.8(4)：S75，Abstract 897and Eldon et al.(2007)Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management；Las Vegas，Nevada，September 27-30，Poster 28。尽管便秘通常为阿片样物质诱导的肠机能障碍(opioid-induced bowel dysfunction，OBD)的主要组成，服用阿片样物质的患者可经历一系列其它令人苦恼的胃肠作用，包括胃食管反流(gastroesophageal reflux)、腹部绞痛(abdominal cramping)和胃气胀(bloating)。参见Panchal et al.(2007)。

纳洛酮为用于逆转阿片样物质过量(诸如海洛因或者吗啡过量)的作用的药物，特别用于消除中枢神经系统和呼吸系统的危及生命的抑郁。纳洛酮以各种商标上市，包括Narcan、Nalone和Narcanti。纳洛酮不能用于治疗阿片样物质给药的副作用，然而也不能消除阿片样物质的镇痛作用(analgesic effct)。

甲基纳曲酮(Wyeth Pharmaceuticals Inc.，Philadelphia PA)和alvimopan为阿片拮抗剂，其具有受限于外周肠受体的活性。这两种药物均具有逆转阿片样物质诱导的肠梗阻而不逆转镇痛作用的能力。Alvimopan可口服给药，但其不经胃粘膜吸收。甲基纳曲酮是一种纳曲酮的季铵化衍生物，其不能跨越血脑屏障以及作为选择性外周阿片受体拮抗剂。

聚乙二醇-缀合的naloxol(PEG-naloxol)化合物为阿片拮抗剂纳洛酮的化学衍生物，其也作为肠神经系统内的阿片受体的外周阿片拮抗剂(参见美国专利申请公开文本2005/0136031和2006/0105046以及PCT专利申请公开文本WO 2007/124114和WO 2008/057579，其各自通过引用并入本申请)。如在动物模型中已证明的，PEG化作用(其被描述为通过一个或者多个PEG部分缀合对化合物进行化学衍生)，相对于未经衍生的化合物，阻碍了经衍生的化合物渗入，穿越血脑屏障。参见上述的Eldon et al.(2007)。在临床前研究中，PEG-naloxol改善了胃肠通过时间而同时保持吗啡诱导的便秘的啮齿动物模型中的中枢镇痛。Id.在原理证明(proof-of-principle)1期测试中，如经瞳孔测量法测量的，单一口服剂量的外周作用阿片拮抗剂拮抗了胃肠通过时间的吗啡诱导的延迟，但保持了中枢阿片样物质作用。参见Neumann et al.(2007)Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management；Las Vegas，Nevada，September 27-30，Poster 27。