[发明专利]1-甲基烟酰胺类似物

说明书

发明背景

1-甲基烟酰胺(1-MNA)表现出多种生物活性，包括抗炎性质：等人，2008，“1-Methylnicotinamide and nicotinamide：two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages”，J.Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)56(2)：127-34，以及其中的参考文献；Gebicki等人，2003，“1-Methylnicotinamide：a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin”Pol.J.Pharmacol.55(1)：109-12。

作为血脂异常剂(dyslipidemic agent)，1-MNA已经成为临床研究中的主题。同样地，基于如PCT/IB06/004013、PCT/EP05/050057和US专利申请No.11/715,660中所公开的临床前实验，对于该分子已提出多种治疗适应症。这些申请的每一个均包括证明1-MNA刺激前列环素(PGI₂)释放的能力。也可参考Chlopicki等人，2007，“1-Methylnicotinamide(MNA)，a primary metabolite of nicotinamide，exerts anti-thrombotic activity mediated by a cyclooxygenase-2/prostacyclin pathway”，Br.J.Pharmacol.152(2)：230-9。

1-MNA是一种不穿过血脑屏障并且显然不进入细胞的有机阳离子。Smolenski等人的近期研究表明1-MNA在人类受试者中的半衰期为2-3小时。考虑到1-MNA的多种生物活性和相关应用，开发旨在增加其半衰期、拓宽其分布、并测定其在细胞内作用的策略具有重要意义。因此长效1-MNA制剂，例如可以提供能升高1-MNA血液浓度(blood level)并允许有效的每日一次剂型的制剂，是本领域长久以来迫切的但未曾满足的需要。

发明内容

本发明涉及增加1-MNA半衰期的1-MNA类似物、衍生物、及其氘化物(deuterated species)。

在一种实施方式中，本发明包括式I或式II化合物：

其中

每个R¹每次出现时独立地选自H或D；

R²每次出现时独立地选自H、D或CR¹₃，条件是其中R²可以在一个分子上被取代两次，两次都不是CR¹₃；

R¹或R²中至少一个为D；并且

X^-，当存在时，是药学上可接受的反荷离子。

在另一种实施方式中，本发明包括一种治疗或诊断疾病或障碍的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的式(I)或(II)的化合物。

在一种实施方式中，疾病或障碍是心脏病、糖尿病、癌症、骨质疏松症、肥胖、皮肤病、静脉血栓形成、心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、阿尔茨海默病、湿疹、动脉粥样硬化、高脂血症、高血压、脑血管痉挛、冠状血管痉挛、支气管哮喘、未足月产(pretermlabor)、勃起机能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥厚、恶性肿瘤(malignoma)、缺血/再灌注诱导的损伤、内皮功能障碍、克罗恩病、结肠炎、肠应激疾病(irritable bowel disease)、轴突增生(neurite outgrowth)、雷诺病、绞痛(angina)或良性前列腺增生。

在另一种实施方式中，口服、经鼻、直肠、阴道内、膀胱内、胃肠外、经颊、舌下或局部给予式(I)或(II)的化合物。