[发明专利]含杂芳基的三肽HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求2008年1月24日提交的美国临时申请第61/023,238号的权益。以上申请的内容通过引用并入本文。 

技术领域

本发明涉及具有抗HCV的抗病毒活性且有用于治疗HCV感染的三肽。更具体地，本发明涉及新颖的含杂芳基的三肽化合物，含有此类化合物的组合物和使用该化合物的方法以及制备此类化合物的方法。 

发明背景 

HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要起因，并且是发达国家和发展中国家中越来越严重的公共健康问题。据估计，该病毒在全世界感染了超过2亿人，超过被人免疫缺陷性病毒(HIV)感染的个体数目近五倍。由于遭受慢性感染的个体百分率很高，因此HCV感染患者处于发展为肝硬化、随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险之下。HCV是西方世界中肝细胞癌的最普遍原因和患者需要肝脏移植的原因。 

抗HCV疗法的开发存在相当大的障碍，这包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性、病毒发展耐药突变体的高发生率、以及缺乏重现性感染培养系统和HCV复制和发病机理的小动物模型。在大部分情况下，如果感染的过程温和以及肝脏的复杂生物学，则对于可能具有显著的副作用的抗病毒药物必须小心考虑。 

目前可利用的只有两种用于HCV感染的批准疗法。最初治疗方案一般包括3-12个月疗程的静脉内(注射)干扰素-α(IFN-α)，而新批准的第二代治疗包括用IFN-α与普通抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)进行共同治疗。这两种治疗均具有干扰素相关的副作用以及抗HCV感染的低功效。由于现有疗法耐受性差且功效令人失望，因此需要开发治疗HCV感染的有效的抗病毒剂。 

在其中大部分个体被慢性感染、没有症状且预后未知的患者群中，有效药物必须比目前可利用的治疗具有明显更少的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工和因此进行的病毒复制所需要的蛋白水解酶。虽然存在与HCV感染有关的数量极大的病毒变体，但NS3蛋白酶的活性位点保持高度保守，因此使得该酶的抑制成为有吸引力的干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV获得的成功支持NS3的抑制是对抗HCV的战役中的关键靶标的观念。 

HCV是黄病毒科(flaviridae)类RNA病毒。HCV基因组被包被，且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。 

HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10个分立的肽，其发挥各种功能。存在三种结构蛋白：C、E1和E2。P7蛋白具有未知功能，并且包括高度可变的序列。存在六种非结构蛋白。NS2是与一部分NS3蛋白联合起作用的锌依赖性金属蛋白酶。NS3具有两种催化功能(从它与NS2的结合中分离)：N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作为辅因子；以及羧基末端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是与丝氨酸蛋白酶紧密结合但非共价(结合)的辅因子。 

NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自催化的，按顺式形式发生。其余三种水解酶NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B全部按反式形式发生。NS3是丝氨酸蛋白酶，在结构上将其归类为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶不是有效的酶。已经表明，NS4A蛋白的中心疏水性区域是这种增强所需要的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工事件、增强在所有位点上的蛋白水解功效所必需的。 

开发抗病毒剂的一般策略是使病毒复制所必需的病毒编码的酶(包括NS3)失活。S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，“丙型肝炎治疗：发展现状和新出现的策略”(Hepatitis C Therapeutics：Current Status andEmerging Strategies)，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)综述了目前针对发现NS3蛋白酶抑制剂的努力。 

发明概述 

本发明涉及新颖三肽化合物以及用所述三肽化合物治疗需要此类治疗的对象(subject)中的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含单独的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。 

在本发明的一个实施方案中，公开了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：