[发明专利]新颖的制备作为HDAC抑制剂的磺酰基吡咯的方法

说明书

发明应用领域

本发明涉及N-磺酰基吡咯衍生物及其盐的新颖的制备方法，所述衍生物及其盐在制药工业上用于药物组合物的制备。

背景技术

细胞中的转录调节是复杂的生物过程。一个基本的原理是通过组蛋白即形成八聚体组蛋白核心复合体的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰的调节。这些通过乙酰化或甲基化作用在赖氨酸残基上及通过磷酸化作用在丝氨酸残基上进行的复杂的N-末端修饰构成了所谓的“组蛋白编码”的一部分(Strahl & Ellis，Nature 403，41-45，2000)。在简单的模型中，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化作用降低了对带负电荷的DNA的亲和力，所述DNA就变得容易让转录因子进入。

组蛋白的乙酰化作用和脱乙酰化作用是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化的。HDAC与转录抑制复合物缔合，将染色质转变成无转录活性的沉默结构(Marks et al.Nature CancerRev 1，194-202，2001)。对立面适用于与转录激活因子复合物缔合的HAT。迄今为止已经描述了三种不同类型的HDAC，即Mr＝42-55kDa的I型(HDAC 1-3，8)，主要位于细胞核中，并且对曲古霉素A(TSA)的抑制作用敏感，Mr＝120-130kDa且对TSA敏感的II型(HDAC 4-7，9，10)和III型(Sir2同源物)，其以对NAD+的依赖性和TSA的不敏感性而显得非常特别。

癌症的化学疗法是基于这样的构想建立的：优先杀死增殖不受控制和有高比例的细胞处于有丝分裂期的癌细胞。标准癌症化疗药物通过靶向基础细胞过程和分子即RNA/DNA(烷基化和氨甲酰化剂、铂类似物和拓扑异构酶抑制剂)、新陈代谢(这种类型的药物被称为抗代谢药)以及有丝分裂纺锤体(稳定和去稳定微管蛋白抑制剂)，在诱导程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)后最终杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)构成了一类新的具有分化和细胞凋亡诱导活性的抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰酶，HDI影响组蛋白(蛋白)乙酰化和染色质结构，诱导复杂的转录重编程，例如肿瘤抑制基因的再活化和致癌基因的抑制。除了影响核心组蛋白中N-末端赖氨酸残基的乙酰化作用外，还存在对癌细胞生物学非常重要的非组蛋白靶点，如热休克蛋白90(Hsp90)或p53肿瘤抑制蛋白。HDI的医药用途可能不限于癌症治疗，因为其显示出了对炎性疾病、风湿性关节炎和神经退行性变的模型的功效。

苯甲酰基或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺在公开文献中被描述为HDAC抑制剂，其中酰基连接在吡咯骨架的2或3位(Mai et.al.，Journal Med.Chem.2004，Vol.47，No.5，1098-1109；或Ragno et ai.，Journal Med.Chem.2004，VoL 47，No.5，1351-1359)。US4960787中进一步描述了其它吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂氧合酶抑制剂或US6432999中描述了其作为环加氧酶抑制剂或EP570594中描述了其作为细胞生长抑制剂。

本领域仍需寻找新型的、耐受性好的和更有效的HDAC抑制剂，国际申请WO 2005/087724、WO 2007/039403和WO 2007/039404描述了N-磺酰基吡咯的N-羟基-丙烯酰胺衍生物作为HDAC抑制剂。

WO 2005/087724，WO 2007/039403和WO 2007/039404也公开了所述N-羟基-丙烯酰胺衍生物的制备方法。

这些制备方法在最后步骤中包括从相应的丙烯酸开始合成N-羟基-丙烯酰胺衍生物。在所述合成过程中，相应的丙烯酸衍生物通过与酰胺连接试剂(EDCxHCl和HOBtxH₂O)反应而与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺偶联。在通过与酸离子交换树脂一起搅拌从而脱去保护基后，得到各自的N-羟基-丙烯酰胺衍生物：

然而，使用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和EDCxHCl不仅在成本方面有劣势，而且因为这些试剂不能大批应用而成为不利条件。此外，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺是易爆的并且需要另外的纯化步骤如柱层析来去除副产物。

因此，本发明的目的是提供在商业上具有吸引力的、花费较低的但至少与制备N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法同等有效的方法，该方法可以较少的步骤与高产率和纯度获得反应产物。

发明描述