[发明专利]生物利用度改善的恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴或其盐连同一种或多种糖醇的组合的单口服剂量药物组合物，其中恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化。本发明的组合物与市场上以Stalevo200品名销售的恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴组合制剂具有生物等效性。本发明还涉及制备此类组合物的方法。

背景技术

恩他卡朋是一种儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)抑制剂，是一种硝基-邻苯二酚-结构的化合物，作为左旋多巴/卡比多巴疗法的辅助疗法用于治疗帕金森病。从化学上讲，恩他卡朋是(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，结构式如下：

卡比多巴是一种芳族氨基酸脱羧作用抑制剂，是一种白色晶状化合物，微溶于水。从化学上讲，它是(-)-L-(α-肼基-(α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物，结构式如下：

左旋多巴是一种芳族氨基酸，是一种白色晶状化合物，微溶于水。从化学上讲，它是(-)-L-(α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸，结构式如下：

恩他卡朋属于生物药物分类体系中的IV类药，造成低溶解度、低溶出率、因而低生物利用度的问题。

美国专利US4963590提供了一种包含恩他卡朋和药学上可接受的载体的药物组合物。

美国专利第6500867和6797732号揭示了包含恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物、以及药学上可接受的赋形剂的口服固体药片组合物。这两个专利均披露，当卡比多巴、左旋多巴及恩他卡朋混合在一起时导致稳定性问题，达不到所期望的治疗效果。另一方面，当从左旋多巴和恩他卡朋分离出相当部分的卡比多巴时，制剂表现出较好的稳定性并且达到了所期望的治疗效果。

美国专利US6599530提供了一种口服的压实的片剂形式的组合物，其包括恩他卡朋、硝替卡朋或恩他卡朋、硝替卡朋的药学上可接受的盐、以及至少占该组合物重量的6％的交联甲羧纤维素钠。

美国专利申请US20060222703描述了加有微晶纤维素和淀粉的恩他卡朋、卡比多巴及左旋多巴口服药物组合物，所有的三个活性成份同时混合。该组合物通过压制造粒法制备。该申请描述了与湿法制粒有关的缺陷，包括由于在湿法制粒中用了水而使组合物失去稳定性、使左旋多巴、卡比多巴及恩他卡朋溶出减少。

虽然都知道在表面活性剂或糖的存在下对物质进行微粉化或者磨碎能够提高其溶解度，但这些参数并非总是充分的。例如，微粉化黄体酮的生物利用度不足，因此应当例如通过在巴西棕榈蜡中分散来加以改善。这样的技术见于国际专利申请WO8902742。因而，通过微粉化或磨碎来处理的物质的性质，尤其是其溶解度和生物利用度，似乎是不可预料的，可能会得到矛盾的结果。

有大量的现有技术参考文献披露了糖醇如甘露醇、山梨糖醇等作为制剂中的填充剂或者作为感官信号剂，即在口中崩解片剂的情形下赋予口腔凉爽感的试剂的应用。例如，国际专利申请WO2007080601、WO2007001086、WO2006057912；欧洲专利EP589981B1、EP906089B1、EP1109534B1；美国专利US6328994和美国专利申请US20070196494、US20060240101和US20060057199。像甘露醇这样的糖醇作为感官信号剂用在大多数口中崩解的制剂中，而不用在常规的速释制剂中，因为口中崩解制剂在口腔中崩解，而不是像常规速释片那样在胃肠道中崩解。

发明内容

本发明的一个广义方面提供一种包含恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴或其盐连同一种或多种糖醇的组合的单口服剂量药物组合物，其中恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化。

药物组合物的实施方式可包括以下一项或多项特征。例如，药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂之类。

另一个广义方面提供一种包含恩他卡朋、左旋多巴及卡比多巴或其盐连同一种或多种糖醇的组合的单口服剂量药物组合物，其中的恩他卡朋与一种或多种糖醇共微粉化；其中该组合物的溶出特征是至少80％的恩他卡朋在30分钟内释放；释放速率用900毫升pH为5.5的磷酸盐缓冲液，温度在37℃±0.5℃，通过仪器2(Apparatus 2)测定(USP，溶出度，桨法，50rpm)。