[发明专利]一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类抗生素粉针以及其原料药的合成方法，具体的，涉及一种头孢西酮钠粉针剂，以及头孢西酮钠的合成方法。

背景技术

头孢西酮钠(cefazedone sodium)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、台湾等国家和地区上市。头孢西酮钠为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。

头孢西酮钠的化学名称为：(6R，7R)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸

钠盐。其结构式为：

分子式为C₁₈H₂₅Cl₂N₅O₅S₃。头孢西酮钠在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶解。

现有技术合成头孢西酮钠的制备方法有多种途径，在美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得到目标产物。还有文献报道，采用以7-苯基乙酰基-3-氯代甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯衍生物为起始原料与1-甲基四唑-5-硫醇反应，经水解、脱苯乙酰基，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。反应路线如下：

上述头孢西酮的合成路线的步骤较长，反应过程复杂，最终产品的收率低，使得整个合成过程的成本较高。

另外，以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，首先7-ACA与1-甲基四唑-5-硫醇反应，再与3，5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。具体合成路线如下：

该合成路线相对变短，但是最终的头孢西酮的产率偏低，其合成成本就会相应提高，不适合工业化大规模生产。

鉴于现有技术合成头孢西酮的合成路线长、所用原料比较贵或收率低等缺陷，本发明提供一种合成路线短、反应容易控制以及产品的收率、纯度高的合成头孢西酮的方法，以及所得的头孢西酮钠经无菌处理得到了一种头孢西酮钠粉针。

发明内容

本发明的一个发明目的提供一种头孢西酮钠药物粉针剂，该粉针的组分简单，色泽均匀等优点。

本发明的另一发明目的提供一种头孢西酮钠原料药的合成方法，该方法合成步骤简单，反应条件温和，最终产品的收率高、纯度高，适合工业化生产。

为实现本发明的第一个发明目的，一种头孢西酮钠药物粉针剂，该粉针剂由100％头孢西酮钠组成。

所述的头孢西酮钠的粒度为10-50μm，其优选20-35μm。

所述的头孢西酮钠粉针剂分装时，每瓶含有头孢西酮钠的质量为350-2000mg，其优选500mg、1000mg二种规格。

头孢西酮钠虽然能够溶于水，但是作为注射用粉针，更希望活性药物短时间内溶解在注射用溶液中，从溶解速度和生产效率上考虑，本发明的头孢西酮钠的粒度控制在10-50μm。

为实现本发明的另一个目的，提供一种头孢西酮钠原料药的制备方法，采用如下技术方案：

(1)制备中间体I

在脱水剂的作用下，7-氨基-3[(乙酰氧)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]-2-烯-2羧酸(7-ACA)与3，5-二氯吡啶酮乙酸在有机溶剂中进行反应，反应后的混合物经后处理得到中间体I；

(2)制备头孢西酮

步骤(1)得到的中间体I与2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑在温度为50-90℃、氮气保护的条件下进行反应，反应后的混合经提纯处理后得到水溶液，在水溶液中加入无机酸调节PH＝1-3，在水溶液中析出沉淀，所得沉淀经处理后即得到头孢西酮；

(3)制备头孢西酮钠

将步骤(2)得到的头孢西酮与碳酸氢钠在水中进行反应，经后处理得到头孢西酮钠固体。

反应过程如下：

步骤(1)中的7-ACA与3，5-二氯吡啶酮乙酸在有机溶剂中反应之前，先在7-ACA有机溶液中加入三乙胺。加入三乙胺的物质的量与7-ACA的物质的量的比为1∶1-1.2。