[发明专利]一种新路线的头孢替唑钠化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类化合物，特别涉及一种头孢替唑钠化合物，属于医药技术领域。

背景技术

头孢替唑钠，其化学名称为：(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2甲酸钠盐，分子式：C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃，分子量：462.45，结构式为：

头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对畅杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床上应用本品治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症。

专利申请JP56053684A公开了将7-ACA的氨基取代物为原料，先同巯基头孢咪唑生成硫醚，然后再同巯基噻二唑进行硫醚烃基的取代反应生成头孢替唑钠。该方法加入巯基头孢咪唑成硫醚的反应，增加了反应步骤， 提高了生产成本。

专利申请CN200610009611A公开了一种制备头孢替唑三位中间体的方法，他用7-ACA先同巯基噻二唑在一种溶媒络合物中进行反应，所述溶媒络合物为乙腈、甲酸等同三氟化硼的络合物。该方法使用了昂贵高污染的三氟化硼，提高了生产成本，也加大了三废处理的难度。

新编药物合成手册(2002年版，P377-379)中报道了一种头孢替唑钠合成方法，该方法以7-ACA为原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反应，生成7位氨基取代物，然后再同巯基噻二唑反应生成头孢替唑钠。该方法比较简单，但收率非常低，总收率18.3％。

上述头孢替唑钠的制备方法均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过一系列反应进行合成，但都存在一些缺陷，如文献报道在合成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂、合成步骤冗长、总收率低等，不利于工业化生产。

发明内容

为了克服上述头孢替唑钠制备方法的缺陷，我们对现有技术的制备方法进行了工艺改进，我们惊喜地发现，采用四氮唑乙酸与2-巯基-1，3，4-噻二唑缩合生成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯，然后与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应，就直接获得目标化合物头孢替唑钠，避免了现有技术多步反应和复杂后处理，解决了现有技术存在的问题，简化了步骤，降低了成本，大大提高了收率。

因此，本发明所述的头孢替唑钠化合物制备方法，与现有技术相比，大大简化了操作步骤，收率和纯度都有大幅提高，大大降低了成本，非常适合工业化生产。

具体的，本发明提供的头孢替唑钠制备方法的技术方案如下：

一种式(I)所示的头孢替唑钠化合物的合成方法，

合成路线为：

其中，(II)为中间体四氮唑乙酸，

(III)为中间体2-巯基-1，3，4-噻二唑，

(IV)为中间体7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)。

本发明提供的上述结构的头孢替唑钠化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将氯甲酸异丙酯加入到四氮唑乙酸的四氢呋喃溶液中，冷却，加入N- 甲基哌啶，保温搅拌反应，加入2-巯基-1，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液，继续反应，浓缩，加入石油醚剧烈搅拌，形成固体，继续搅拌，过滤，得黄色固体产品。

(2)在氮气的保护下将7-ACA和碳酸氢钠加入到水中，形成清液，然后加入四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯和丙酮，混合液升温至60℃反应，再用碳酸氢钠调节pH值，然后加入异丙醇，搅拌反应，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得产品。

上述所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，步骤(1)中控制反应温度为不超过20℃，优选为不超过15℃。

上述所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，步骤(2)用碳酸氢钠调节pH值为6-8，优选为7.5。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1：四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯的合成