[发明专利]氯尼达明的结晶形式III、其制备方法和含有所述结晶形式III的组合物

说明书

本申请是申请号为200510028846.7的专利申请的分案申请，该母案申请的申请日为2005 年8月17日、公开日为2007年2月21日、发明名称为“氯尼达明的结晶形式、其制备方法和含 有所述结晶形式的组合物”。

技术领域

本发明涉及形态I、II和III的氯尼达明晶体、它们的制备方法，和含有所述晶体的组合 物。

背景技术

氯尼达明化学名为：1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，最先由德国Angelopharm 开发，1986年在意大利上市，1990年葡萄牙上市，美国、加拿大等处于III期临床，法国、日 本等处于II期临床，澳大利亚等几个国家处于注册前。这是属于吲唑环类取代衍生物，最早 发现其有杀精作用。在进一步的药理研究及作用机理的探索中发现其抗肿瘤活性，通过体内、 外一系列研究表明，它是一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药。它不影响细胞的增生，主 要作用于细胞的能量代谢。通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制恶变细胞的氧耗，达 到抑杀肿瘤细胞的目的。临床研究表明它可作用于各种属性的瘤形成，特别是乳腺癌、肺癌、 前列腺癌和脑癌，可与放疗和其他治疗手段一起联合使用。

德国专利2310031(1972年)和美国专利3.895.026(1975年)都揭示了合成氯尼达明的 方法：由3-羧酸-吲唑与2，4-二氯氯苄在碱性条件下脱HCl缩合成产品氯尼达明。

合成实验发现，氯尼达明有无定形和晶型的形态，晶型氯尼达明的溶解度明显好于无定 形，所以，所属技术领域很需要稳定性好、易于制造和配制的氯尼达明新晶体。

发明内容

本发明的一个目的是提供易于制造和配制、对光、湿、热稳定性良好、适于工业化生产 和贮存的新的氯尼达明晶体。

本发明的再一个目的是提供含有所述晶体的组合物。

本发明的另一个目的是提供所述晶体的制备方法。

本发明的这些目的是通过下列构思达到的：

本发明提供了形态I的氯尼达明晶体，在使用35kv，30mA的Cu-kα辐射源照射下，有下 述以2θ角度和晶面间距d值表示的X射线粉末衍射光谱：

2θ                                         d值

11.7                                        7.5

12.7                                        7.0

14.5                                        6.1

15.0                                        5.9

17.7                                        5.0

17.9                                        4.9

24.1                                        3.7

25.2                                        3.5

25.6                                        3.5

26.4                                        3.4

27.1                                        3.3

28.3                                        3.2

28.9                                        3.1

29.4                                        3.0

30.0                                        3.0