[发明专利]双丙泊酚焦磷酸二氢酯及其盐、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种水溶性前体药物双丙泊酚焦磷酸 二氢酯及其盐、其制备方法以及在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。

背景技术

丙泊酚(Propofol，式1)又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6-二异丙 基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短， 苏醒迅速完全，不良反应少，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维 持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化 合物，难溶于水，因而其药代动力学性质不佳。目前主要采用脂肪乳剂的制剂 形式进行静脉给药，这种脂肪乳剂有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢 紊乱及高血脂症、消化系统不良事件及感染的发生等。因此，临床上迫切需要 一种能直接提高丙泊酚水溶性的方法。

通过磷酸酯化方法进行前体化衍生可显著提高丙泊酚的水溶性，因而可能 开发出更加适合临床应用的丙泊酚前体药物。目前，丙泊酚磷酸酯化前体药物 有经亚甲基连接的磷丙泊酚钠(Fospropofol Disodium)和直接连接的丙泊酚磷 酸酯二钠盐(Propofol Phosphate)。这两种磷酸酯化改造均能提高丙泊酚的水溶 性、改善药代动力学性质，磷丙泊酚钠(Fospropofol Disodium)在体内代谢过 程中将释放出一分子的甲醛(European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008，34：110-117)，因而在药物安全性方面较为不利。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有全新结构的、水溶性的丙泊酚前体药物， 即双丙泊酚焦磷酸二氢酯及其盐。

本发明的另一目的在于提供上述双丙泊酚焦磷酸二氢酯及其盐的制备方 法。

本发明的进一步目的是提供上述双丙泊酚焦磷酸二氢酯及其盐在制备镇静 催眠及麻醉药物中的应用，并具体提供了一种镇静催眠及麻醉药物组合物。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明首先是提供了一种结构如式(2)的双丙泊酚焦磷酸二氢酯以及其 在药学上可接受的任意盐：

上述双丙泊酚焦磷酸二氢酯的药学上可接受的任意盐优选是结构如式(3) 的双丙泊酚焦磷酸酯盐：

其中：R为碱金属离子、铵离子或质子化氨基酸。

本发明还提供一种上述结构如式(2)的双丙泊酚焦磷酸二氢酯的制备方法， 包括以下步骤：

将结构如式(1)的丙泊酚在无水有机溶剂中，于25～110℃温度下与磷酸化 试剂搅拌反应2～8小时，浓缩，得白色固体，经重结晶纯化得白色结晶，得结 构如式(2)的双丙泊酚焦磷酸二氢酯：

所述的磷酸化试剂为五氧化二磷；所述的无水有机溶剂为苯、甲苯、氯苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，优选甲苯。

作为优选，所述的反应温度为25～110℃，优选80℃；反应时间为2～8小时， 更优选4小时。

作为优选，所述的丙泊酚与五氧化二磷的摩尔比为2∶1～8，更优选2∶2。

本发明还提供了一种结构如式(3)的双丙泊酚焦磷酸酯盐的制备方法，其 特征在于包括以下步骤：

是将结构如式(2)的双丙泊酚焦磷酸二氢酯在无水有机溶剂中，于0～80C 温度下与碱搅拌反应1～5小时，所述碱为无机碱、有机碱或碱性氨基酸；反应 完毕如有白色固体析出，则直接抽滤得粗产物；或者，若反应液为澄清溶液， 则旋干即得白色固体粗产物；将上述任一种粗产物经重结晶得结构如式(3)的 双丙泊酚焦磷酸酯盐。

作为优选，所述的双丙泊酚焦磷酸二氢酯与碱的摩尔比为1∶2～4，更优选1∶2； 所述的反应温度为0～80℃，更优选25℃，反应时间为1～5小时，更优选2.5小 时。

作为优选，所述的无水有机溶剂为甲醇或乙醇，更优选乙醇；所述的无机 碱为NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH或K₂CO₃，更优选NaOH；有机碱为氨、 甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，更优选胺类；碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸或 赖氨酸；所述的重结晶所用有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，更优选乙醇。