[发明专利]LXR核受体激动剂在治疗和预防自身免疫性疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及LXR核受体激动剂在治疗和预防自身免疫性疾病中的应用。

背景技术

Th17是一群近年来发现的高分泌的CD4+T细胞，在控制自身免疫和病原入侵方面起着重要的作用(Harrington et al.，2005；Park et al.，2005)。在IL-4抗体和IFNγ抗体的辅助下，TGFβ和IL-6可以把CD4+T细胞分化成Th17(Vel dhoen etal.，2006)，在这过程中Stat3(Yang et al.，2007)，RORγt(Ivanov et al.，2006)和RORα(Yang et al.，2008)起了重要的作用。最近有几个新的调控因子被发现，它们是STAT5，Ets-1，RAR，IRF4，Foxp3、AHR、Runx1、NR2F6、NLRP3、IBP、Gfi1和PPARγ(Chen et al.，2008；Hermann-Kleiter et al.，2008；Huber et al.，2008；Ichiyama et al.，2009；Kimura et al.，2008；Klotz et al.，2009；Laurence etal.，2007；Meng et al.，2009；Moisan et al.，2007；Mucida et al.，2007；Quintanaet al.，2008；Veldhoen et al.，2008；Zhang et al.，2008；Zhou et al.，2008)。人们认为可能还存在新的调节因子控制着Th17的分化，实际上，通过药物筛选，本发明人发现了LXR可能会是Th17分化的一个新的调节因子。

LXR(肝脏X受体)有两个亚型，分别为在肝脏、脂肪和巨噬细胞中表达的LXRα和在多个组织中广泛表达的LXRβ(Apfel et al.，1994；Repa and Mangelsdorf，2000；Shinar et al.，1994；Song et al.，1994；Willy et al.，1995)。最近，NikolausMars等人发现LXRα和LXRβ在CD4+T细胞中有表达，这一发现提示：LXR可能会在T细胞功能或者效应T细胞分化中起着作用(Walcher et al.，2006)。LXR和RXR形成异二聚体结合在DNA上，通过调节ABCA1，ABCG1，SREBP-1c(胆固醇调节元件结合蛋白-1c)和脂肪酸合成酶的表达来维持胆固醇动态平衡(Tontonoz andMangelsdorf，2003)。最近的一些研究表明，LXR在免疫调控方面有一定的作用，但是有些报道说LXR是个免疫的正调控因子，有的则说是负调节因子，这可能于不同报道中使用的动物模型有关系。  例如，有实验证实，LXR对巨噬细胞的存活和对外来病原菌的抵抗至关重要(Joseph et al.，2004；Korf et al.，2009)，而另外一方面，LXR激活会抑制T细胞的增殖(Bensinger et al.，2008)。动物实验表明，LXR激活以后会缓解EAE(实验性变态反应性脑脊髓炎)病症，但是在类风湿性关节炎中则起着加重病情的作用(Asquith et al.，2009；Hindinger et al.，2006)。最近一个研究还表示，LXR的激动剂会抑制IL-23和其他的Th17的炎症因子，但是具体机制不详(Xu et al.，2009)。