[发明专利]一种佐米曲普坦的制备方法

权利要求书

1.一种佐米曲普坦的制备方法，包括如下步骤：

(1)、(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮依次经重氮化反应、还原和水解反应得到含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的混合液；

(2)、使步骤(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与二甲胺基丁缩醛发生fisher-吲哚反应生成所述的佐米曲普坦，其特征在于：

步骤(2)中，维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～5的条件下进行。

2.根据权利要求1所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～4的条件下进行。

3.根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：使fisher-吲哚反应在90～100℃下进行1～6小时。

4.根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：该方法还包括对步骤(2)所得佐米曲普坦进行重结晶的步骤，所述重结晶采用乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与异丙醇的体积比为5～10∶1。

5.根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的还原反应以焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠为还原剂。

6.根据权利要求5所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：所述的还原反应在pH 8～10的条件下进行。

7.根据权利要求1所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：所述的(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮通过如下方法制备：首先使(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气发生环合反应生成(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮，然后还原所述(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮即得。

8.根据权利要求7所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：所述(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐在硼氢化钾或硼氢化钾还原剂以及水溶剂存在下，于温度30～60℃下发生还原反应得到。

9.根据权利要求7所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于：(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气的环合反应的具体过程为：将碱溶解到水中，冷却，加入甲苯，然后加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入三光气的甲苯溶液，于10～30℃下保温反应1～3小时，过滤，用水洗滤饼，然后将滤饼投入水中，于温度50～55℃下保温反应1～2小时，过滤，即得(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。