[发明专利]枸橼酸爱地那非晶型B及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪 枸橼酸盐(枸橼酸爱地那非，Aildenafil  citrate)的晶型B、及其 制备方法、含有本发明所得晶型B的药物组合物及该晶型B用于制造治疗 男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction，ED)的药物中的应用。

背景技术

男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction，ED)是常见疾病，可 定义为阴茎不能勃起、不能射精或二者兼具，据统计，其发病率在40岁 以上的男性中占1.9％，65岁以上的男性则达到65％。全世界现约有1.25 亿男性患有不同程度的勃起功能障碍，预计到2025年可达到3.22亿 (Moreland RB，et al，J Pharmacol Exp Ther，2001，296(2)：225-234.)。 因此，研究开发对ED安全、有效的新型药物或新的给药系统具有重要的 临床价值和社会效益。为此，一些结构新颖、作用机制独特的新药被推向 市场或正在进行临床、临床前研究。

枸橼酸爱地那非(Aildenafil citrate)，化学名：1-[3-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙 氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子式：C₂₃H₃₂N₆O₄S ·C₆H₈O₇，分子量：680.73，化学结构式：

是一种处于临床研究中的新药，对ED有效。中国专利(申请号 02100198.7)公开了爱地那非及其制备方法等，但没有涉及枸橼酸爱地那 非晶型及制备方法。

本发明人在研究制备枸橼酸爱地那非的过程中，发现枸橼酸爱地那非 存在多晶型现象，有4种晶型：A型、B型、C型、D型。A型、B型、C 型为不含水及其它溶剂的结晶形态，D型是水合物。四种晶型纯度高，稳 定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。

发明内容

本发明公开了一种枸橼酸爱地那非晶型B、枸橼酸爱地那非晶型B的 制备方法和含有枸橼酸爱地那非晶型B的药物组合物及枸橼酸爱地那非 晶型B在制造治疗男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction，ED) 药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种枸橼酸爱地那非化合物晶型B，经X射线晶体学研 究，其特征在于：

结晶系和空间群为：单斜晶系，空间群为P2(1)/c；

晶胞参数：a＝13.0384(12)alpha＝90deg

b＝22.876(2)beta＝115.8500(10)deg

c＝12.1075(11)gamma＝90deg；

晶胞体积：3250.0(5)晶胞内分子数＝4，含有4个枸橼酸爱地那 非分子；

计算晶体密度1.391mg/mm³；

最终确定的化学计量式：C₂₉H₄₀N₆O₁₁S；

计算相对分子质量：680.73。

单晶X射线衍射结构分析是一种直接、准确和最有效的晶型分析方 法，是国际上公认确证多晶型结构最可靠的方法，它可以直接获得晶体的 晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、分子(含溶剂)的立体结构信息，进 而计算分子的构型与构象、晶体中分子的排列、分子内和分子间的氢键、 盐键与配位键等。

该晶型B详细的晶体学数据，如原子坐标，键之间的角度(键角)， 特征扭转角度列于表1-表5。

表1.晶型B(结晶体)的位置参数

表2.晶型B(结晶体)的键长和键角