[发明专利]一种爱普列特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及爱普列特的制备方法。

背景技术

爱普列特，化学名为17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，英文名Epristerid。国家药品监督管理局2001年9月批准生产，(批准证书号：国药证字X19990154)。用于治疗良性前列腺增生症，改善因良性前列腺增生的有关症状。取代的甾族二烯类化合物是制备爱普列特的关键中间体。已见公开的方法叙述如下：

1、用三氟甲基磺酸酐和17β-(N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮反应，制成17β-(N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-三氟甲基磺酸酯，然后在催化剂存在下和一氧化碳进行羰基化反应生成7β-(N-叔丁基-胺基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸酯，碱性水解后酸化得爱普列特。这种办法因为三氟甲基磺酸酐不宜在工业生产中大量使用，仅限于试验室制备。

2、朱臻等报导(Tetrahedron Leet，1996，37：8553-8556)，用5H-3-氧-八氟戊磺酰氟和17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮反应，制成3-位的5H-3-氧-八氟戊磺酸酯，然后进行羰基化和碱性水解制得爱普列特。这种办法所用的原料5H-3-氧-八氟戊磺酰氟的供应商极少，价格昂贵，工业生产不方便。

3、Baine N.H的专利(WO93/16097)报导了用17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴和氰化亚铜氰化钠溶液反应，制成17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-氰，然后进行碱性水解，酸化制得爱普列特。这种方法使用剧毒物质，在环境和劳动防护方面存在巨大缺陷。

4、1994年Baine NH设计了一个大规模生产的工艺(J Org Chem，1994，59：5987-5989)，用17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴，在四氢呋喃中和乙基氯化镁、仲丁基锂等反应，在C-3位上有效地实现溴-锂互换，C-3负离子在二氧化碳作用下形成爱普列特。因为仲丁基锂性质活泼，对湿气和空气敏感，需要低于-20℃的贮存条件，大量在工业上使用颇有难度。

5、朱臻等报道(化学学报，1997，55：926-929)，17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴在甲醇和DMF的混合溶媒中，以醋酸钯、三苯基膦为催化剂，可和一氧化碳反应生成17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯，然后经过碱性水解，酸化制得爱普列特。但这种方法反应时间长，中间产物需经过硅胶柱层析纯化，收率偏低，工业生产不适用。

以上公开技术的缺点正如各自项下所述，均存在不足，极有必要对制备爱普列特的方法进行改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种使用市场容易获得的普通原料且操作简便、安全可靠的方法制备高质量的爱普列特。

实现本发明的技术方案是：以17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴为原料经过催化羰基化步骤和碱性水解步骤制得爱普列特，具体可以为以17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴在双三苯基膦二氯化钯催化下于甲醇中和一氧化碳反应制得17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯，然后在甲醇-水中碱性水解，酸化，乙醇-水重结晶制得爱普列特。

根据本发明上述的制备方法，催化羰基化步骤中所使用的催化剂优选为双三苯基膦二氯化钯。

根据本发明上述的制备方法，催化羰基化步骤中可以使用中和剂，该中和剂选自硼砂、磷酸三钠、醋酸钠或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。

根据本发明上述的制备方法，在催化羰基化步骤中，上述17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-溴在甲醇溶剂中与一氧化碳进行反应生成17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯。

根据本发明上述的制备方法，包括将上述得到的17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸钠在洗涤液中进行洗涤的步骤，该洗涤液选自三氯甲烷、二氯乙烷或氯化苯。

其中，在洗涤液中进行洗涤的洗涤温度优选为45～55℃。

根据本发明上述的制备方法，上述碱性水解步骤中使用的碱为碳酸钠。

根据本发明上述的制备方法，还包括将所得爱普列特在质量分数为50.0～65.0％的乙醇-水溶液中进行重结晶纯化的步骤。