[发明专利]诊断和治疗与人转酮酶样-1基因过表达有关的增殖异常的组合物和方法

说明书

本申请是申请日为2003年4月12日的第03808810.X号发明专利申请 的分案申请。

本发明涉及与治疗和诊断与异常增殖细胞有关的病症的方法。一方 面本发明涉及方法，其根据生物样品中人转酮酶样-1基因(transketolase lide-1 gene)过表达的检测，该方法特别用于肿瘤及其前兆期的诊断。 另一方面本发明涉及用于治疗与人转酮酶样-1基因过表达有关的病症 的方法。治疗方法可包括基因治疗方法和抑制或降低转酮酶样-1多肽活 性方法。

尽管有许多有意义的科学和医学研究工作，肿瘤疾病仍然是人类致 死的主要因素。例如：在德国每年有超过34万人发生癌症，超过21万人 死于癌症。上皮细胞肿瘤占癌症的大多数：肺癌是男性癌症死亡的主要 原因，乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因。结肠癌同时是男性和女性死 亡的第二个主要原因(Becker，N.和Wahrendorf，J.，(1997)Atlas of Cancer Mortality in the Federal republic of Germany 1981-1990， Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg)。

造成这种令人不满意的局面的主要原因是，大多数肿瘤疾病要在很 晚期才能诊断出来，这时分离的肿瘤细胞或小的肿瘤细胞聚集物已经从 原发肿瘤释放并且分布到宿主的整个有机体并且可能已经最终导致隐 蔽的或明显的转移性疾病。早期癌特别是前期癌(pre cancers)通常不 产生任何症状并且不为患者所知。

为克服这种情况，需要更多的研究工作和临床规划来改进癌早期诊 断技术，并且开发出真正的预防或治疗用疫苗接种策略，在患者出现明 确的癌之前或在癌或其前体切除之后进行免疫，以防止扩散的分离的癌 细胞(DTC)存活，这些癌细胞可能是在最初手术干预前或者手术过程 中由肿瘤释放的。

对少数癌而言，特别是子宫颈癌，可以建立有效的癌早期诊断方案。 随后的这些特殊肿瘤死亡率的降低令人信服地证实了早期诊断方案的 有效性。

总之，不幸的是，迄今为止所用的诊断方法很不灵敏，并且由于缺 乏特异性还有产生假阳性结果的风险。此外，使用当前的诊断方法不能 精确预测任何与肿瘤恶性分级、肿瘤发展及其转移可能性有关的结论。

因此，使用可靠的诊断分子标记物对于了解上皮肿瘤的分子基础， 例如结肠肿瘤，区分良性与恶性组织并对癌的分级和分段十分有益，特 别是对于预后很差的转移性癌患者而言。这种标记物还可望用于开发癌 症治疗的新途径。

对正常细胞转变成不同程度的侵袭性肿瘤细胞分子事件的了解，以 及合适的选择癌相关基因的实验体系的有效性，绝对是识别此类新的诊 断标记物和治疗药物靶的先决条件。

通常认为肿瘤发生是一个复杂的多阶段过程，其中遗传改变和环境 因素被认为使控制细胞增殖和分化的细胞程序失控。结肠癌的例子很好 地阐释了这一多阶段过程，结肠癌的发展通常超过几十年且显然需要多 个遗传事件形成(见Kinzler和Vogelstein，1996，Cell 87，159-170综述)。 该过程归因于基因改变的可遗传性(由一种明显的诱因所致)和基因组 不稳定性(由环境中基因毒剂引起)导致额外的体细胞突变。显然，涉 及肿瘤形成的决定性因素还很不周详，并且明显取决于不同的肿瘤类 型。

因此，本发明的技术问题就是为上皮细胞肿瘤的诊断和治疗提供手 段，以克服现有诊断和治疗方法的缺点。通过提供权利要求书中的实施 方案描述了上述技术问题的解决方法。

本发明是基于发明者的发现，即SEQ.ID.1(cf.TKT-L1，TKR： NM-012253；Accession number：X91817)所示的人的转酮酶样-1基因 在结肠癌、胰腺癌、肺癌和胃癌组织中，同各自的正常对照组织中的水平 相比，高度过表达。这对诊断来说特别重要，因为转酮酶在肿瘤组织中 没有类似的过表达。

因此，肿瘤诊断方法可以基于检测在生物样品中转酮酶样-1基因产 物的过表达。根据检测转酮酶样-1基因产物的有或无和/或其水平可预 测疾病的过程、评价预后和为患者定制适当患者的治疗方案。