[发明专利]一种合成尿嘧啶核苷的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种尿嘧啶核苷的制备方法。

背景技术

尿嘧啶核苷是核苷与脱氧核苷药物的重要中间体。核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的基本物质，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起着重要作用。

目前，随着尿嘧啶核苷三磷酸、二尿嘧啶核苷四磷酸、尿嘧啶核苷磷酸酶抑制剂在医药领域应用范围的扩大及尿嘧啶核苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶基因方面的应用，国内外科研机构和企业也加大了对其主要原料尿嘧啶核苷的研究开发进展。目前合成尿嘧啶的方法有化学合成法与生物合成法两大类。

生物合成法是以尿嘧啶、嘌呤核苷等为底物，在催化剂作用下合成尿嘧啶核苷，根据报道情况来看，由于存在转化率低，后处理困难等原因，未能实现工业化。

日本武田药品工业株式会社申请的尿嘧啶核苷的制备专利（CN85107905）报道如下：在一种培养介质里培养产生尿嘧啶核苷的微生物和回收积聚尿嘧啶核苷的方法制备尿嘧啶核苷，微生物为杆菌属，缺少尿嘧啶核苷核苷磷酸化酶活力并对嘧啶类似物有抗性，这种方法的优点是避免尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸副产物生成。缺点是投资大，产量小，成本高，质量不稳定。

化学合成法是以尿嘧啶为主要原料，首先用硅氮脘进行保护，然后用四乙酰核糖在路易斯酸催化条件下进行缩合反应，制得缩合物在碱性条件下反应制备尿嘧啶核苷。

河南师范大学报道了一种合成线路：以尿嘧啶和β-D核糖为原料，分别经硅醚保护和乙酰基保护，在自制特殊催化剂作用下，控制条件进行选择性缩合，在指定的位置生成C-N苷键，然后层层脱保护，再用现代纯化技术分离纯化得尿苷产品。河南新乡拓新生化有限公司采用此工艺路线，建成年产50吨尿苷的生产能力。其摩尔收率为49%，含量达到99.0%以上。该工艺的优点是可操作性强，适合于大规模工业化生产，缺点是合成路线较长，成本较高。

专利CS223948（BI）报道以1-O-乙酰基-三-苯甲酰基呋喃核糖溶解在MeCN中,搅拌条件下用NaI和Me₃SiCl处理，加入甲硅烷基化得尿嘧啶，经过真空蒸馏、色谱分离得到苯甲酰化尿嘧啶核苷，用醇胺脱去苯甲酰基后得到82%尿嘧啶核苷。该方法产品纯度不高，不适合工业化大生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单合理、转化率高、后处理方便、生产成本低的合成尿嘧啶核苷的方法的技术方案。

所述的一种合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于由以下步骤组成：

1）所述的尿嘧啶和所述的D-核糖如式（I）、（II）所示：

                                                                               

（I）                                                                                                                                       （II）；

2）在缩合剂中加入如式（Ⅰ）所示的尿嘧啶、如式（II）所示的D-核糖及催化剂，搅拌升温至反应温度为20-80℃，澄清后保温反应3～25h，以TLC检测，跟踪反应进程，无原料时反应结束，所述的催化剂为磷钨酸、固载磷钨酸或磷钼酸，用量为D-核糖质量的4%-10%；

3）将步骤2）中的反应液常压蒸馏至原体积的1/4-1/3，再进行减压蒸馏至不出液，加入D-核糖3-8倍质量的有机溶剂搅拌溶解，搅拌下回流1-2h，冷却至0-5℃结晶1-6小时；

4）将步骤3）得到的混合物进行抽滤，干燥滤饼，得到如式（III）所示的产品

（III）          。

所述的一种合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步骤2）所述的所述D-核糖与尿嘧啶的物质的量的比为1：1.006。

所述的一种合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步骤2）所述的缩合剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、甲苯、二甲苯、吡啶、乙酸乙酯、甲酸异丙酯中的一种或一种以上的混合物，用量为D-核糖质量的3-6倍。

所述的一种合成尿嘧啶核苷的方法，其特征在于步骤2）所述的搅拌升温至反应温度30-55℃，澄清后保温时间为6～12h。