[发明专利]制备二肽基肽酶-IV抑制剂的方法

说明书

发明领域：

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是光学纯的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪的制备方法。

背景技术：

7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，即西他列汀，是一种有效的二肽基肽酶-IV抑制剂，用于治疗和预防需要二肽基肽酶-IV抑制剂的疾病和状况。

已公开的西他列汀的制备方法有几种，WO2004085661、WO20040876中描述了利用(s)-苯甘氨酰胺，得到手性化合物并进一步制备西他列汀；WO2005030127、WO2006081151中描述了用手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下的不对称氢化。上述两种方法均存在试剂价格昂贵，得到产物成本高的问题。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备简单、成本低廉的制备光学纯的西他列汀的方法。该方法包括：

[1]将式(II)溶于适当溶剂中，在合适的催化剂存在下，加氢处理，得到式(III)化合物

合适的催化剂举例如下：

(1)任何载体上的催化剂，如钯碳、钯钡、铂碳、铑碳

(2)任何和还原的载体上的催化剂，如阮内镍或氧化铂

合适的溶剂选自：

(1)甲醇、乙醇等醇类溶剂

(2)乙酸乙酯等酯类溶剂。

[2]将式III化合物与樟脑磺酸或酒石酸在有机溶剂中，在25～130℃条件下反应，西他列汀盐以固体形式从体系中析出。有机溶剂可选自下列一种或几种：

(1)苯、甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂

(2)二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳

(3)乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂

(4)甲醇、乙醇等C1-C8醇类溶剂。

[3]将所述的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪樟脑磺酸盐或酒石酸盐在适当的溶剂中在碱性条件下转变为西他列汀。所述的碱包括：

(1)无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等

(2)有机碱如三乙胺等有机胺盐、有机钠盐、有机钾盐等。

溶剂选自下列一种或几种混合溶剂

(1)水；甲醇、乙醇等C1-C8醇类溶剂

(2)丙酮、丁酮等酮类溶剂

(3)乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂

(4)甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂。

具体实施方式：

本发明中制备7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪的方法用下列非限定性实施例来说明。

实施例1：7-[3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(III)的制备

将化合物(II)10g，110ml甲醇加入反应釜中，升温约40℃搅拌溶解，加入钯碳2g，加压按理论量粗略估计吸氢量，约6-8小时，反应完成后，滤除钯碳，滤液加入200ml异丙醇，搅拌1小时，过滤得化合物III。

实施例2：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪樟脑磺酸盐的制备

将10g化合物III溶于100ml甲苯，加入6.2g D-樟脑磺酸一水合物，加热搅拌反应过夜。冷却，过滤，固体用甲苯重结晶。得到樟脑磺酸盐。

实施例3：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪酒石酸盐的制备

将10g化合物III溶于100ml甲苯，加入3.7g(-)-酒石酸，室温反应48小时。体系中析出白色固体，过滤，固体用甲苯重结晶。得到酒石酸盐。

实施例4：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪的制备