[发明专利]特比萘芬盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，具体而言，本发明涉及一种特比萘芬盐酸盐的制备方法。

背景技术

特比萘芬盐酸盐((E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐)为丙烯胺类广谱抗真菌药物，用于治疗敏感真菌所致的手癣、足癣、体癣、股癣及花纹斑癣等。能特异性地干扰真菌固醇的早期生物合成，选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶的活性，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。

特比萘芬盐酸盐具有较大的市场需求，人们渴望拥有一种简单、高产、经济的方法，可以很容易地大规模生产。

现有技术中有多种制备特比萘芬盐酸盐的方法，均以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为起始原料与不同的侧链缩合制得。侧链主要包括炔烃(Tetra.Lett.1979，34，3145)、醛(CA Patent 1157023)、卤代烃(US Patent5817875；Syn.Lett.1995，931；Tetra.Lett.1996，37(1)，57)。以上方法原料难得，或者反应条件苛刻，或者催化剂昂贵，均不适应工业化生产。

目前较为常用的侧链是1-卤代-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(US Patent4755534；中国药科大学学报，2001，32(1)，8；CN 1139198；CN 200410088752)。以上方法中1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔价格较高，或反应温度过高，反应时间过长，均有一定的局限性。

在本发明中，我们选用价廉易得的1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔作为起始原料，以碘化钠(或碘化钾)作催化剂，室温下与N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐反应。经试验，本方法成本低，反应完全，反应时间大大缩短，完全能够工业化大生产。

发明内容

本发明涉及特比萘芬盐酸盐的制备方法。具体说本发明涉及式(Ⅰ)所表示的特比萘芬盐酸盐的制备

本发明的特比萘芬盐酸盐的制备工艺为：

将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10℃-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。

所述的催化剂如碘化钠、碘化钾。其用量为0.05-0.5(催化剂与N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的摩尔比)，优选的摩尔比用量为0.1-0.2。

所述的碱如Na₂CO₃、NaHCO3、K₂CO₃或KHCO₃以及有机碱吡啶、三乙胺或乙醇胺等，优选的碱为Na₂CO₃。

所述的醇为C₁-C₁₀的直链或支链的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选的醇为乙醇。

所述的有机溶剂为C₁-C₁₀的直链或支链的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，丙酮、二甲基亚砜或二氧六环等，优选的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

所述的反应的温度为10℃-40℃，优选的温度是20℃-30℃。

因此本发明提供了一种简单有效的特比萘芬盐酸盐的制备方法。本方法原料价廉易得，反应完全，反应时间大大缩短，完全能够工业化大生产。

采用上述工艺制备的特比萘芬盐酸盐，含量高，收率高，可用于生产相应的制剂。

下面结合具体实例对本发明作进一步描述。

具体实施方式

实施例

室温下，将650ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1000ml三口瓶中，加入7.5克(0.05摩尔)碘化钠，搅拌溶解，滴加78.5克(0.5摩尔)1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，反应1小时。向反应液中依次加入106克(1摩尔)Na₂CO₃、104克(0.5摩尔)N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，20℃-30℃反应4小时。

过滤除去反应液中的固体，浓缩的褐色液体，加入600ml乙酸乙酯，混合均匀，以适量水洗涤，分去水层，有机层干燥，浓缩得140克褐色液体。用500ml无水乙醇，搅拌下，向反应液中通入适量干燥的氯化氢，室温搅拌半小时，浓缩得200克黄色固体。

固体用适量30％(体积比)乙醇水溶液，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥得白色固体140克，收率85.4％。