[发明专利]脱氢水飞蓟宾在制备抗肺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体而言，本发明涉及7位和20位异戊烯基取代的脱氢水飞蓟宾双醚衍生物的制备及其用于制备抗肿瘤药物的用途，该化合物具有体外显著抑制人肺癌细胞A549的活性，其抑制活性超过阳性对照用药顺铂；同时该水飞蓟宾双醚对人口腔表皮癌KB细胞也表现出强效抑制作用。以上药效学结果表明该脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐可以预期用于制备防治肿瘤性疾病特别是口腔表皮癌及肺癌药物的用途。 

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告，全世界50亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要地位。近年来，随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展，以及对肿瘤本质的阐明，大规模、快速筛选组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程。在相当一段时期，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体，针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。 

水飞蓟是少数几个在临床上广泛应用的天然药物之一。Silymarin(水飞蓟素)和Silybin(水飞蓟宾)都是菊科植物水飞蓟Silybummarianum(L.)Gaertn中提取得到的物质。水飞蓟素已收入我国药典。水飞蓟素为水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁等黄酮木质素类化合物组成的混合物，其中水飞蓟宾含量最高。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等人，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller R.等人，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。虽然有报道水飞蓟素和水飞蓟宾在治疗癌症方面的应用[Ramasamy等，Cancer Letters，2008，352]，但其抗肿瘤作用的主要机理在于： 各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，而水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质显示出其预防和治疗肿瘤的作用。 

水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，故而以此天然药物为先导化合物(Lead compound)进一步开发，寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其能够具有更高或者更新的抗肿瘤药理活性，以期获取自主知识产权的抗肿瘤新药，实属必要。然而，虽然说至今为止水飞蓟素和水飞蓟宾类文献报道已经超过1500篇，但是以水飞蓟宾为母体化合物构建出的衍生物及相关活性报道并不多见。我们前期报道了在水飞蓟宾的B环和E换上进行了一系列衍生物的合成，发现在B环上引入甲氧基，可显著提高其清除超氧阴离子自由基的活性[杨雷香，赵昱等，“Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel SilybinAnalogue”，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，2006，21(4)，399-404.]。捷克同行在水飞蓟素和水飞蓟宾研究领域做出了不少研究成果，他们于2006年发表的文章中叙述了在水飞蓟宾的几个羟基上引入甲氧基可不同程度提高水飞蓟宾的抗肿瘤活性，但引入甲氧基并不嫩提高化合物的细胞毒活性[ P.等，Bioorg.Med.Chem.，2006，14，3793]。法国研究者也报道了在水飞蓟宾A环上的C-6及C-8位引入异戊烯基(prenyl)或香叶基(geranyl)后，可以改变水飞蓟宾的抗肿瘤活性[Maitrejean等，Bioorg.Med.Chem.2000，10，157-160]。但是，所有文献均未曾报道直接在7、20位羟基氧原子上引入异戊烯基等含不饱和碳键基团后对水飞蓟宾和/或脱氢水飞蓟宾的抗肿瘤活性影响。 

常见的细胞毒类抗肿瘤药分为如下几类：(1)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类化合物及其半合成衍生物伊立替康和拓扑替康；高喜树碱类化合物(homocam ptothecin，HCPT)，氟替康(diflom otecan)等。(2)胸苷酸合成酶抑制剂如雷替曲塞、AG337，多靶点抗叶酸剂(MTA)培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等。(3)铂类抗肿瘤药物如顺铂和第三代铂类抗肿瘤药物如奥沙利铂、萘达铂和赛特铂(satrapiatin，JM-216)。均说明细胞毒类药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。鉴于至今尚无相关文献报道增强了引入上述 亲脂性基团后的脱氢水飞蓟宾双醚类是否能提高其抗肿瘤活性，本发明采用体外细胞毒药效学模型对我们设计合成出的化合物进行了抗肿瘤活性检验和药效学评价。